猪繁殖面临的“全健康”挑战

唐彩琰 唐芬兰/译 张配配/校、制图表

摘 要：猪的繁殖是“全健康”的重要组成部分，涉及人类健康、动物健康和环境健康之间的相互关系，因此对养猪生产提出了重要挑战。“全健康”的概念强调了动物生殖生理学和疾病发生的对比情况，将相关信息从一个物种延伸到另一个物种。环境的季节性变换会影响猪的繁殖，而气候变化则会加剧这种影响。内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals，EDCs），特别是邻苯二甲酸和重金属类物质，会干扰动物内分泌的功能，从而影响它们的交配行为、受精能力和类固醇生成。治疗动物生殖道感染和延长精液储存时间是抗生素使用的重要标志之一。人们需要创新的解决办法来探索抗生素的替代品。在过去的30年里，由于窝产仔数翻了一番，为确保繁殖效率而做出的努力，延长了母猪的产仔时间，同时也损害了猪的免疫转移和动物福利。母猪围产期的生理、代谢和程序化生理活动是未来猪繁殖“全健康”研究的关键领域。总之，气候变化对动物生殖管理和育种提出了挑战。未来可能需更多既能忍受恶劣环境，又能保持高繁殖性能的猪。作为猪繁殖管理领域的一项环境挑战，EDCs的数量会不断增加，因此需要寻求合适的抗生素替代品。

关键词：非洲猪瘟；分娩；全健康；分娩管理；猪繁殖；恢复能力

中图分类号：S815   文献标志码：A 文章编号：1001-0769（2024）01-0001-11

“全健康”概念从生态系统健康的角度出发，论述了多学科合作的必要性，以应对未来人类、动物和全球环境三位一体的健康所面临的健康危害。我们建议，将其中一些健康危害视为猪繁殖面临的“全健康”挑战。这些与猪繁殖相关的挑战包含在“全健康”三位一体的定义中，将人类的健康与动物和环境的健康联系起来（图1）。Brooks等（2021）指出，人畜共患病和新发疾病一直以来都是“全健康”领域的研究重点。最近，疾病比较和转化型研究建模日益成为“全健康”领域的重要研究途径。Peltoniemi等（2020a）证明，从学术角度来看，“全健康”涵盖了食品安全和控制、动物健康和福利以及转化医学等多个领域。“全健康”的转化医学领域包括动物生殖健康问题，如福利、仔猪初生重、卵泡发育、胚胎存活和影响生殖的环境化学物等。

与动物和猪繁殖有关的“全健康”问题主要包括粮食安全和供应挑战。目前，全球生猪存栏量估计为7.84亿头，其中中国、欧盟和美国的存栏量分别为4.49亿头、1.42亿头和7 400万头。随着时代的发展，由于二氧化碳的排放和可持续性，我们面临着对动物生产越来越大的担忧。Mathijs（2015）指出，由于经济繁荣和人口增长，预计到2050年，全球肉类产量将从目前的3.5亿t增加到约5亿t。不过，预测的正确性取决于未来农业政策的政治决策，替代蛋白质来源（如细胞培养肉生产）的出现，以及素食或纯素饮食的流行程度。另一方面，许多物种正处于灭绝的边缘，而生产动物和其他家畜的种群数量正在不断增长，且在生物量估测值中所占比例高。

根据定义，“全健康”概念的关键组成部分包括比较生物学和健康视角，例如研究人类和动物共有或相似的疾病或现象，包括生殖生物学、健康和生物技术研究等。在本综述中，我们从“全健康”的角度出发，回顾了当前与动物繁殖有关的部分研究进展，并强调了“全健康”这一观点的多样性和复杂性。我们还将讨论气候变化及其如何影响猪的恢复能力和猪繁殖的季节性表现，因为这些方面可能与未来的动物繁殖高度相关。当前“全健康”概念的另一个关注点是动物与人类流行病之间的联系，这强调了种群和繁殖管理的重要性。遗传干预和选择以及生殖生物技术的进一步发展，可为应对动物生殖方面的“全健康”挑战提供工具，如确保高效、合乎道德和安全地生产有恢复能力和高产的动物。因此，本文对生殖生物学的相关研究进行了综述。生殖生物技术是未来重要研究课题的良好范例之一，因为其所描述的许多问题将极大推动“全健康”的发展，从而推进所期望的性状，如在挑战性环境条件下增强动物的恢复能力。为提高抗病力而进行的育种（也可能通过基因组编辑）对提高猪的生产性能至关重要，Bai等（2022）对此进行了综述。我们还建议对遗传选择和现代生殖管理对动物健康和福利的影响进行批判性评估。这样做是为了支持可持续的生产效率，并制定有效的战略来保护动物健康和福利，并为不断增加的全球人口提供充足的资源。数十年来，提高动物的繁殖效率一直是推动生产动物繁殖育种计划的主要選择性状之一，这一重点仍被认为是必要的，而这一推理源于对经济利润的需求。例如，在窝产仔猪方面，需要不断关注窝产仔数增长的情况。然而，最近，Oliviero等（2019）证明，窝产仔数的增加会显著延长分娩母猪第2阶段和第3阶段的产仔时间，严重影响猪的健康和福利，特别是生长中的仔猪。Peltoniemi等（2020b）指出，集中精力纠正产程过长造成的不利后果，应能提高母猪的繁殖效率和新生仔猪的生产性能，并使它们在生命早期对疾病和周围环境或生产条件中的其他挑战具有更强的抵抗力。

在本综述中，我们还将探讨某些与猪繁殖有关的比较疾病观点，作为与“全健康”三位一体（即环境健康、动物健康和人类健康）相关的研究领域的实例。围绕肥胖、低度炎症、细胞外囊泡以及产前和产后程序规划的研究都代表了在“全健康”三位一体中相互关联的生殖健康比较、转化研究领域。环境毒素是“全健康”研究的另一个重要领域，特别是预计未来使用量会增加的毒素，如重金属。建立这些毒素对猪和其他哺乳动物生殖健康影响的转化模型可能会有用，因此，本文将简要介绍与这些毒素有关的主要方面。抗生素耐药性目前也备受关注，需要采取措施以减轻其对动物健康的有害影响。

1  影响“全健康”和猪繁殖的环境因素

1.1 气候变化对猪繁殖季节性的影响

气候变化可能是“全健康”面临的较紧迫的挑战，因为它不太可能从本质上影响光周期，从而影响褪黑素驱动的繁殖季节性循环同步机制。然而，环境温度的升高似乎会间接影响大脑的周期控制中心，从而降低猪的繁殖性能。这种影响可能主要是通过降低母猪在前一泌乳期的自愿采食量，使周期中枢周围的新陈代谢环境不利于新一代卵泡的生长。

气候变化除了会直接影响我们生存的环境外，还会间接影响食物来源，因此要求我们关注未来的生产效率。欧洲野猪（Sus scrofa），即现代猪种的祖先，是一种季节性很强的繁殖动物，生活在全球的各个角落，在多种环境条件下表现出很强的适应力，包括明显的高温和低温。在中欧，Ruf等（2021）研究认为，环境平均温度在10 ℃，年变化在－10 ℃和30 ℃之间，对猪并不构成生理限制。然而，夏季干燥和炎热带来的气候挑战，以及对食物供应的影响，被认为是猪目前生命和繁殖的瓶颈，而不是环境温度本身。目前欧洲和美国家养猪种的热舒适区非常窄（表1）。当温度高于20 ℃时，哺乳母猪每日的采食量和泌乳量以及仔猪增重呈线性下降；当气温高于20 ℃时，妊娠母猪的产仔率和窝产仔数呈线性下降。据报道，苏格兰黑脸羊最近在表型建模以适应不同气候条件方面取得了进展，类似的成果可能对猪的育种有用。

适应环境的季节性变化被视为哺乳动物生殖生理的一个显著特征。繁殖的季节性被认为是野猪适应性生理学的一个基本要素，使它们有可能在野外以年周期节律模式生存和繁殖。然而，这一特点已成为家猪生产的障碍和挑战。事实上，季节性不孕是指夏季和秋季后备母猪和母猪的生育力下降。亚繁殖力的表现包括妊娠率降低、断奶至发情间隔延长（发情率降低）和后备母猪青春期延迟（图2）。对野猪而言，夏末和秋初日照长度的减少为它们提供了一个环境暗示，表明此时不是繁殖的最佳时间，因为仔猪将会在隆冬时节出生，从而可能会导致新生仔猪死亡和整窝仔猪损失。野猪是季节性发情，发情期的开始受光周期控制。然而，间情期结束和卵巢周期性活动的恢复取决于其他环境因素，如食物供应量的增加等。在驯养环境中，食物供应量增加，特别是舍饲动物的食物供应量增加，仔猪断奶时间早且突然，以及舒适的小气候等暗示因素都存在，而那些季节性繁殖的暗示因素都消失了。因此，在夏末秋初，经常可以观察到母猪的繁殖活动对日光减少的不同反应。

季节影响动物繁殖的确切机制尚不完全清楚。相关研究指出，猪的繁殖机制与其他季节性繁殖的哺乳动物基本相同。该机制主要涉及到松果体分泌褪黑素，然后松果体对光周期变化做出反应。然而，此后关于褪黑素对GnRH脉冲产生的下游效应在卵巢产生周期性活动的描述上似乎不太完整。控制生殖功能季节性变化的吻肽依赖性机制，很有可能包括对雌激素负反馈的敏感性和吻肽表达的分子变化，这与在这方面的研究较多的短日照季节性繁殖种羊类似。然而，在猪上，De Rensis等（2017）已经提出了这种机制，但Lents（2019）尚未对此证实。

Love等（1993）、Peltoniemi等（2000a， 2000b）认为，夏秋季母猪分娩率下降很大程度上是季节性发生的早期妊娠自发中断，而不是受孕失败。根据Tast等（2002）的定义，出现季节性妊娠中断的母猪首先会进行交配，然后受孕并确定妊娠。胚胎也会持续一段时间，但由于季节原因（光周期），妊娠很快自然消失，母猪在经过长时间的发情间隔后又恢复发情。妊娠中断的机制被认为涉及到中枢神经系统，导致黄体素支持机制崩溃，从而中断妊娠。Peltoniemi等（2006）研究发现，妊娠季节性中断背后最重要的季节性环境因素被认为是光周期效应、环境温度和采食量的变化。为了预防季节性妊娠中断，在妊娠的胚胎期（妊娠第0～35天）增加喂料量通常是有益的，因为这段时间对维持妊娠特别敏感。其他被證明可能有益的干预措施包括根据年龄和体型划分社会群体，为母猪（包括怀孕母猪群中的公猪）提供更多的空间，以及在配种舍中提供充足的光照。对于那些发情启动是个问题的季节性不孕表现，未来尝试用吻肽化合物来减轻对周期性的季节性影响似乎很有意义。

从可持续的角度来看，除了通过管理干预减轻季节性因素对猪繁殖的影响外，还应重点关注保持猪的恢复能力及其应对环境条件日益变化的能力。这种缓解性管理至少需要控制母猪舍、仔猪舍和生长猪舍的饲养环境的温度、湿度和清洁度。以往为改善健康状况而进行的育种，可能有助于实现猪恢复能力和全年繁殖的目标。这意味着未来要努力培育恢复能力更强的品种；也就是说，育种的目标应该是培育出能够更好地应对不同的环境条件（如更高或更低的温度）的后代。这可能需要选择那些能够发挥其基因组潜力，同时又能扩展热舒适区的动物品系。总之，气候变化可能会增强对繁殖力的季节性影响，在设计新的育种计划或规划未来种群时需要考虑到这一点。

1.2 环境毒素与繁殖

影响生殖的环境因素是“全健康”三位一体的重要组成部分，环境与人类健康和动物健康之间有着密切的相互作用。对造成人类和动物繁殖障碍的环境毒素的研究包括动物生产的可持续性和食品安全、种群动态和资源充足性，以及比较疾病研究和动物模型研究等。环境污染物是导致人类和动物生育能力下降的根本原因之一，这一点已得到了广泛的讨论。其中一些毒素具有内分泌干扰物（endocrine‐disrupting chemicals，EDCs）的功能，会对两性生育能力产生有害影响。大约有1 000种源自人类的化学物被归类为EDCs，它们的影响往往是协同和累积的，并可能延续到后代。Graceli等（2020）、Komsky‐Elbaz等（2021）、Laws等（2021）、Repouskou等（2021）、Roth等（2020）、Sedha等（2021）、Weaver等（2020）、Zhang等（2021）研究探讨了这一主题。本节将讨论接触源、EDCs和某些重金属对人类和动物繁殖的影响。

多氯联苯、溴化阻燃剂、多溴联苯、塑料（双酚A）和增塑剂（邻苯二甲酸盐）是常见的工业用EDCs。在我们的日常生活中，各种营养补充剂和化妆品是EDCs的常见来源，如邻苯二甲酸盐。然而，接触源广泛存在于我们生存的环境中，因此有必要开展环境健康教育，提高我们的认识。Yang等（2020）述评了猪接触EDCs的来源和影响，虽然有关猪的数据很少，但这些研究人员指出，由于邻苯二甲酸盐渗入土壤和植物中，猪可能会从饲料和环境中直接接触到EDCs。此外，猪可能会接触到饲料中的杀虫剂和霉菌毒素。这些化合物也具有EDCs的作用，会影响激素的合成和活性。

环境健康教育解决了消费者的行为问题，如限制塑料制品的使用，鼓励使用自制产品和玻璃器皿等。在动物养殖业和动物繁殖研究中，需要考虑一次性塑料制品可能产生的繁殖毒性。用于人工授精的产品，如移液管、手套或实验室耗材等，通常含有毒素，除非经特别确定可安全用于体外授精（in vitro fertilization，IVF）或不含特定毒素。其中，邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯[di-（2-ethylhexyl） phthalate，DEHP]在体外成熟（in vitro maturation，IVM）过程中对马胚胎有害。商用精液稀释液通常长期储存在塑料包装材料中，据我们所知，目前还没有这些稀释液中EDCs含量的相关报道。在精液处理和储存过程中，精液中存在EDCs也可能会影响精子的存活率，但精液中EDCs含量的重要性在于其反映了个体的接触水平。EDCs对精液质量的不良影响可能更多地与影响睾丸功能和精子发生有关，而不是对精子的直接影响。

Levine等（2017）通过荟萃分析发现，在过去40年中，男性精子的数量减少了50％。EDCs对精子数量的有害影响是通过影响睾丸发育和精子发生介导的。其他方面的影响也有报道，如阴茎发育障碍（尿道下裂），以及与性行为、受精能力和类固醇生成有关的影响。邻苯二甲酸盐对牛和犬的附睾和睾丸细胞培养具有细胞毒性作用。在猪体内，某些邻苯二甲酸盐也具有雌激素活性，并被证明可以降低青春期前公猪的精子活力，可能通过影响生精上皮中支持细胞的功能实现。猪精子获能和顶体反应也被证明受到雌激素的影响。

塑料添加剂，即邻苯二甲酸盐，会在多个层面上影响母猪的生殖和怀孕。这些影响与组织中类固醇的产生和氧化应激的改变有关，其结果包括原始卵泡和囊状卵泡的减少、卵巢早衰、性早熟、生殖行为、体外受精后出生的可能性降低以及子宫形态和功能的改变。在猪体内，EDCs通过干扰激素的合成和分泌以及受体功能，影响雌性动物生殖系统和胚胎发育，也会影响生殖器官的发育。

预计在不久的将来，人类和动物对环境中重金属的接触将大幅增加。这些重金属，如铅和镉，可破坏下丘脑-垂体轴或影响精子发生，从而影响生育能力。人类和动物主要通过膳食来源、水、空气和土壤接触重金属，并在组织中长期积累。接触重金属可能与附近的采矿业或畜牧业有关，因为会在猪粪中发现饲料中的重金属。膳食来源是欧洲非吸烟者接触镉的主要途径，包括谷物、蔬菜、淀粉根茎和块茎以及巧克力等产品，这增加了素食者接触镉的风险。人类接触铅的主要来源也是食品，即面包、茶、自来水、土豆和啤酒。在靠近金属加工厂的地区，可以在哺乳奶牛的血液和牛奶样本中检测到较高水平的铅和镉，这使乳制品成为人类接触重金属的另一个可能途径。

由于猪在生理上与人类高度相似，适合作为研究EDCs生殖效应的合适模型。然而，猪和其他家畜也可能成为人类的接触源，因为激素活性化合物和增塑剂会随尿液和粪便排到体外。因此，需要研究粪便中的EDCs对家畜和人类健康的环境影响，以及如何减轻这些影响。此外，由于环境接触的增加，未来需要进一步研究重金属对猪繁殖的影响。

2  人类和动物健康

2.1 养猪生产中的抗生素耐药性和生物安全

在动物生产中预防和治疗感染至关重要，尽管抗生素耐药性的发展和传播令人担忧，但畜牧场仍在继续使用抗生素。已经可以从大多数家养动物体内分离到抗生素耐药性细菌。气候变化和生物多样性减少等因素可能会进一步迫使病原体迅速进化和适应。人口的增长引导着猪肉产量的增长，据估计，抗生素的消耗量也将继续增加。

引起广泛关注的细菌有几种，但大肠杆菌通常被认为是一个主要的健康问题，可以作为猪抗生素耐药性的生物标志物。针对亚洲某国猪场进行的一项研究发现，在该国所有地区的猪场中均分离到了对多种抗生素有耐药性的大肠杆菌，且81％的分离株为该菌。检测到的耐药谱包括黏菌素、碳青霉烯类抗生素和替加环素等最后的治疗药物，这些耐药菌存在多种耐药基因和毒力因子编码基因。这些特征在人群中的传播备受关注，并且猪场和屠宰场工人的粪便和鼻咽中的微生物组与其他人群中的不同。接触途径包括与猪的直接接触，或通过食用肉制品或在施过猪粪的土壤中种植的农产品而接触到更多的人群。

在动物健康和福利、人类健康、消费者期望和养猪业的可持续发展之间找到平衡至关重要。未来还需要创新型解决方案来解决与感染和抗生素耐药性相关的问题，因为需要减少抗生素的使用，并将至关重要的抗生素留给人类使用。减少抗生素使用的建议策略包括使用益生菌、针对特定微生物的噬菌体和各种具有抗菌作用的化合物，如锌、铜或抗菌肽等。使用不含抗生素的精液、具有抗菌活性的精液稀释液或用胶体离心法去除精液中的细菌，可以限制抗生素在繁殖中的使用，但还需要进行更多的研究，以获得经济可行和实用的解决方案。

在意大利，Scoppetta等（2017）的研究证明，胃肠道疾病是造成给猪服用抗生素的主要原因，其次是呼吸道疾病（28.57％）和生殖系统疾病（14.29％）。在受调查的猪场中，29％的猪场未经任何诊断就使用了抗生素，而50％的猪场将抗生素的使用目的列为预防或中期治疗。虽然不可能在不引发任何动物福利问题和经济损失的情况下完全停止对动物感染的治疗，但至关重要的是，抗生素的使用应根据动物易感性特征、临床需要和适应症确定。生物安全和动物保健在预防疾病上發挥着重要作用，而考虑畜舍的温度和湿度、通风、饲养密度、作业和运输等因素，是减少抗生素使用和耐药性菌株产生的“全健康”方法的重要组成部分。

在猪场层面，外部和内部病原体的流行，威胁着猪群的总体健康、腿部健康以及母猪的继续妊娠、分娩和生育能力。总之，除了开发益生菌、噬菌体、抗菌肽等新产品外，关注外部和内部生物安全是解决猪繁殖中抗生素耐药性挑战的必要措施，包括对种猪进行适当的检疫，以及对后备母猪和经产母猪进行疫苗接种和驱虫。

2.2 新发疾病和种群动态变化

传染性病原体和流行性病原体可通过病原体（如非洲猪瘟病毒和口蹄疫病毒）的传播影响猪繁殖，从而严重改变种群的动态。钩端螺旋体病和布鲁菌病是对猪繁殖有直接影响的典型的人畜共患病。据报道，猪圆环病毒2型和3型也会影响猪繁殖，特别是影响仔猪出生时的活力。在这些情况下，环境变化可能会通过增加病媒或诱发有利于病原体增殖的气候条件、土地的使用使野生动物和家养动物更接近以及减少生物安全的应用机会促进病原体的传播。

目前，气候正在迅速变化，这种变化在地球的两极更为明显，延长了动物的生长和繁殖季节。城市化和生物多样性丧失等其他大趋势，可能会影响全球生态系统的健康，使野生动物更接近家畜，为疾病跨物种传播铺平道路，从而引发新的流行病。影响动物（如非洲猪瘟）和人类（如新型冠状病毒肺炎）的流行病似乎已经成为全球日益严重的“全健康”风险。人畜共患病也可能是食源性的，这强调了食品安全在“全健康”领域中的重要性。

全球约50％的生猪在中国。2018年非洲猪瘟蔓延到中国，导致当年50％的生猪被扑杀。过去中国以庭院式养猪闻名。但随着2018—2019年的集中扑杀，生猪产量下降，导致猪肉价格上涨，中国肉类市场出现了肉类供应短缺的情况。Maxmen（2022）、Worobey（2021）、Worobey等（2022）认为，如果严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）是由野生动物传播而来的，那么人类大流行背后的原因可能是动物大流行严重影响了猪群的种群动态。动物疾病大流行导致的动物种群动态的快速变化，可能会创造有利于人类疾病大流行开始的环境。因此，只要预计人口动态会发生这种变化，科学界和政治决策者都应意识到相关的“全健康”风险。动物繁殖中一个具体的问题是，新发传染病和复发疾病可能通过性传播途径潜在传播，这包括通过交配和人工授精传播多种健康动物的动物源性的病原体，人工授精使有益基因在种群中得到有效利用，并在全球范围内被广泛用于猪。公猪站实施高水平的生物安全，以避免这些“全健康”风险的发生。

总之，家畜和野生动物种群动态的快速变化似乎是动物和人类流行病的重要风险因素。管理繁殖和动物种群动态是降低这些风险的关键手段。此外，提高为食品生产而饲养动物的养殖场的内部和外部生物安全也同样重要。

2.3 大窝仔猪的可持续繁殖——长时间分娩对“全健康”的挑战

从“全健康”的角度来看生殖生理学和解剖学，一个非常有趣的转化视角是比较不同物种的分娩过程。我们认为，分娩和产科的比较生理学不仅是动物的健康和福利问题，也有助于比较转化医学。比较疾病研究和动物健康都被认为是“全健康”的核心内容。

可以说，为提高生产效率而进行的遗传选择和育种给家畜分娩带来了问题。在兽医领域，最著名的例子可能是家养狗，根据特定的体貌特征（如体型或头骨形状）进行选育，导致难产发生率增加，并对动物一生的健康和福利产生影响。与此同时，关于产仔动物的一个更加引人注目的观察结果是，在过去三十年中，家猪的产仔时间延长了4～5倍（图3）。猪是一种具有高繁殖力的物种，产仔率超过90％，窝产仔数通常超过15头。自20世纪90年代初以来，通过有效的育种和管理，窝产仔数几乎翻了一番。然而，这也导致了母猪的产程延长，产中和产后并发症增加，如产后泌乳障碍综合征和胎盘滞留，以及随后的繁殖力下降。随着这一情况的发展，仔猪初生重、初乳摄入量均呈持续下降的趋势，这两者都与仔猪的死亡率有关，也是养猪生产中重要的风险因素。

事实上，Oliviero等（2019）证明，新生仔猪初乳的摄入量和质量都迅速下降，以至于在母猪产下第一头仔猪后6 h内，初乳中的免疫球蛋白G含量下降约50％。然而，在现代产仔环境中，相当一部分仔猪在这一阶段尚未出生。未出生的仔猪将在出生时错过高质量的初乳，且它们吮吸初乳的窗口期大大缩短，因为母猪的初乳供应期会在第一头仔猪出生后24 h关闭。关于仔猪初生重的下降，有充分的证据表明，这不仅与初生重小有关，而且与出生率变异性增加（窝产仔猪均匀度差）有关。Wientjes等（2012）研究表明，当出生率变异系数增加1％，初生重轻（体重＜800 g）的仔猪的比例会增加1.31％，仔猪断奶前的死亡率会增加1.08％。Beaulieu等（2010）、Rehfeldt等（2008）、Smit等（2013）证明，新生仔猪如果初生重过轻，其增重也会降低，屠宰日龄也会延迟。因此，提高仔猪的初生重，减少窝内的变异性是养猪业的重要目标。

Oliviero等（2013）指出，窝产仔数多对母猪的新陈代谢构成了挑战，因此母猪在断奶后难以恢复卵巢周期性，尤其是年轻母猪。这些代谢挑战会从产仔期延续到哺乳期和断奶期。下一代卵泡的生长取决于母猪的新陈代谢状态，其中胰岛素样生长因子1在恢复卵巢周期方面发挥着重要作用。从“全健康”的比较角度来看，这些发展提供了一个有趣的模式，即大力推动的生育能力遗传改良，给分娩生理学和新生仔猪免疫转移带来了问题。这增加了对分娩比较机制的理解，其中一些机制和产仔生理过程是共享的，而其他机制和生理过程则存在相当大的差异。在窝产仔数多的物种的繁殖计划中，还应考虑到与窝产仔数多相关的产仔时间延长对动物福利的影响。另一方面，免疫效应的转移可能仅限于那些胎盘与子宫功能结合较弱的物种，即胎盘为附睾型（epiteliochorial type）的物种。

我們建议，在管理和育种方面应努力缩短产仔时间。Yun等（2022）指出，在管理方面，可以为母猪提供筑巢材料以及足够的筑巢空间来实现这一目标。这将推动生产环境朝着符合伦理的可持续生产方向发展（图1）。正如Oliviero等（2019）所提出的那样，与高产母猪品系的生产模式相比，窝产仔数适中的母猪品系也向我们提出了一种更具可持续性、更易被道德接受的生产模式。通过面向特定消费者的市场空间，某些窝产仔数适中的母猪品系在经济上对生产者更具吸引力。

总之，随着时间的推移，基因选择似乎产生了一些需要解决的问题。为确保动物健康和福利的可持续繁殖，需要相应的解决方案，这些解决方案可能包括指导、立法或监管行动，以及进一步的研究。这些解决方案不应损害动物的繁殖效率，因为有效的生产战略和现代畜牧业是限制饲养环境负荷的基础。

2.4 猪可作为代谢性疾病和产前产后程序规划的转化研究模型

与“全健康”挑战相关的转化研究包括对人类和自然动物种群共有的自发性疾病，特别是可能受环境因素影响的疾病进行比较研究。人或动物的健康可能会受到重大影响，但繁殖健康和生育能力也可能会受到影响。在这一部分，我们将重点探讨猪的繁殖相关代谢和程序规划问题。在许多伴侣动物或业余消遣动物中，肥胖和胰岛素失调对动物的健康和福利构成了巨大威胁。例如，马肥胖和代谢综合征的发病率很高，根据品种和其他因素的不同，发病率从8％到51％不等。虽然肥胖在猪肉生产中可能不会产生太大的问题，但已有研究表明，肥胖会诱发妊娠后期母猪的代谢性疾病。

研究表明，在猪、马等多种动物中，能量正平衡、良好的体况和较高的体况评分，有利于生殖的正常周期性和繁殖能力。关于母猪的生殖周期性，哺乳期体况的过度消耗而非过度调节可能是一个更大的问题。Oliviero等（2010）报道，肥胖会导致母猪分娩时便秘，Cheng等（2020）指出肥胖还会导致母猪代谢紊乱、窝重降低，对生长中的仔猪肠道健康产生负面影响。

在生产动物中，对生产性能的需求导致生产周期中脂肪组织的增加和波动。在猪和牛中，产褥期炎癥性疾病的发病率正在增加。低度炎症的增加似乎是脂质驱动的，因为产仔时脂肪的快速动员与炎症生物标志物的出现密切相关。有研究团队开发了体外和体内超声引导活检技术，结果表明在脂肪和蛋白质代谢相关因子（如胰岛素样生长因子1）的驱动下，与脂肪储备较为稳定的母猪相比，体脂大量流失的母猪卵泡生长恢复较快。在围产期能量负平衡期间，胰岛素水平下降，激素敏感脂肪酶的反应增加，从而促进脂质动员。这一时期的另一个特征是炎症，伴随急性期蛋白（acute‐phase proteins，APP）的生成增加，负APP的产生减少。这些反应是由促炎细胞因子介导的，同时还可能伴有氧化应激。

母体肥胖也可能会影响许多物种的后代。虽然人类的肥胖和新陈代谢疾病通常被认为是一种生活方式的选择，但个体影响其自身环境以改善新陈代谢健康的真正能力可能非常有限。影响人类和动物健康的因素往往与健康食品和干净的水的供应、经济稳定性、人口过多有关，但也与某些环境毒素有关。其中一些毒素，如双酚、邻苯二甲酸酯和对羟基苯甲酸酯，被称为“致肥原”；Gao等（2021）据报道，这些毒素与人类的胰岛素抵抗之间呈正相关。高胰岛素血症与随后而来的瘦素抵抗相结合，形成了未被发现的饱腹感信号和胰岛素驱动的脂肪储存背景。肥胖母马的胚胎中与炎症、脂质稳态和氧化应激相关的基因表达发生了改变。母马变肥胖似乎改变了子宫环境、细胞功能基因的转录丰度和胚胎的脂质谱。这些改变可能会影响产前编程规划，对后代产生潜在的长期影响。

Foxcroft等（2009）、Foxcroft（2012）报道，新生仔猪生产性能的差异是产前编程规划改变的结果，通过有限的子宫能力表现出来。Marei等（2022）、Morbeck等（1992）研究表明，这些影响是由对卵母细胞发育的潜在代谢影响引起的，且会持续数月。因此，在排卵前的哺乳期，潜在的代谢效应也会影响发育中卵母细胞的质量。受精后，发育中的胚胎会受到排卵率和子宫容量不平衡的影响，宫内拥挤会限制胎盘的发育，从而限制胎儿的发育。因此，Foxcroft等（2009）证明，子宫容量似乎是仔猪生长和繁殖的限制因素。

另一方面，子宫发育似乎会受到产后程序规划效应改变的强烈影响。事实上，仔猪出生的头几天，初乳中的乳源生物活性因子似乎会对母猪子宫的早期发育和生长有决定性影响。Bagnell等（2019）描述的这种通过初乳对猪繁殖力进行母体编程规划的现象表明，猪模型在转化研究中非常有用。初乳中的生物活性因子包括多种激素，如胃饥饿素、脂联素、瘦素、糖皮质激素和松弛素。另一方面，对小鼠的研究表明，白细胞介素-6缺失的母鼠饮用富含瘦素的牛奶，会导致肥胖增加和下丘脑基因表达的改变，暗示了肥胖的编程规划效应。总之，这些研究表明，猪出生后不久的新生儿期对编程规划效应的发生至关重要，它决定了母猪的子宫发育和能力，从而决定其繁殖潜力。因此，未来的研究应该着眼于探索影响编程规划过程的因素，新生儿期似乎是未来研究的重点好时期。

2.5 胚胎技术中的“全健康”方面

胚胎技术是生殖生物技术的重要组成部分，可用于应对“全健康”挑战。移植生殖细胞和胚胎而非活体动物，可显著减少疾病的跨境传播。全球对食品和动物的需求预计在未来几十年内将持续增长。这一发展需要超越传统育种的策略，以确保生产出具有高遗传质量、高生产力和高适应力的后代，同时保持遗传多样性。由于动物福利、生物安全、经济以及与长期运输和过境有关的可持续性等问题，应避免出口活体动物，代之可出口配子和胚胎等。繁殖技术可以提高猪的繁殖效率，尤其是在发展中国家，因为遗传性状，如每头母猪的产仔数、猪的生长速度和饲料利用率、胴体产量和质量以及猪的健康等，都被纳入了当地畜牧业生产的数据中。

在猪方面，卵母细胞和胚胎冷冻保存技术的最新进展令人鼓舞。通过猪胚胎运输遗传物质，为加快遗传进展提供了一种方法，同时由于减少了活体动物运输而减少了碳足迹和动物福利问题。然而，到目前为止，还没有为针对母猪的标准化商业胚胎移植（embryo transfer，ET）服务。从事生物医学研究的私营企业和研究机构开展了猪ET活动。屠宰场青春期前小母猪的卵巢是体外成熟培养和体外受精所需卵母细胞的主要来源。在实验室穿刺窦卵泡来收集卵母细胞，只能获得一次来自未知供体的具有异质能力的卵母细胞。

非手术取卵显然很难实现。Bj?rkman等（2017b）和Yun等（2017）最近的技术报道令人鼓舞，因为经阴道超声引导的卵巢活检可能不会对未交配的母猪造成明显的疼痛或痛苦。然而，除了Hazeleger等（1989）和Kobayashi等（1989）的早期研究外，尚沒有关于猪在手术切除子宫角后成功进行非手术胚胎采集的报道。造成这种限制的主要原因是猪生殖道的解剖结构。由于母猪的子宫角较长，直肠肠系膜长度有限，对母猪卵巢进行直肠触诊可能具有挑战性。

多个研究小组致力于开发非手术ET程序，使该方法能在现场条件下实施。不过，在将ET作为商业育种工具之前，还需要进行大量的研究。

总之，关于猪的生殖生物技术，随着卵母细胞和胚胎冷冻保存的最新进展，猪的ET前景有所改善。然而，尽管最近取得了一些进展，但从活体动物中反复采集卵母细胞以及需要进行外科ET仍然是ET在基因改良和国际贸易中广泛商业应用的瓶颈。

3  结论

作为“全健康”的重要组成部分，当前的世界状况对猪繁殖提出了挑战。随着高温等季节性应激因素变得越来越普遍，母猪的繁殖性能受到了影响，气候变化对猪的繁殖提出了挑战。因此，应重视抗逆性育种，使未来的母猪更具抗逆性，能够应对极端天气，同时保持较高的产仔数。虽然邻苯二甲酸酯对猪繁殖的不利影响已经得到了证实，但未来还需要对铅和镉等重金属的日益接触对繁殖功能的影响进行更多的研究。与繁殖相关的疾病在抗生素的使用中发挥着重要作用，关注畜群的外部和内部生物安全则是减少抗生素使用的有效手段，从而降低选择压和抗生素耐药性基因的传播。窝产仔数育种大大提高了猪的繁殖效率，但产仔过程和母猪向新生仔猪传递免疫力的相关过程，以及为改善繁殖功能而对新生仔猪进行编程规划的影响，都值得在未来进行研究，以确保养猪生产的可持续性。猪繁殖的可持续性也支持胚胎移植和相关技术的进一步发展。目前，尽管基于大量研究工作的前景有所改善，但这些技术在全规模商业利用前仍有待突破。科学家需要进行跨学科合作，开展动物繁殖研究，以应对环境变化、抗生素耐药性和新出现疾病等复杂的“全健康”挑战，为人类、动物和环境建设一个可持续发展的未来。

原题名：One Health challenges for pig reproduction（英文）

原作者：Olli Peltoniemi、Topi Tanskanen、Maria Kareskoski