他克莫司联合硫酸羟氯喹对玫瑰痤疮患者症状改善、VISIA评分及药物不良反应的影响

罗红玉,陈柳青

玫瑰痤疮又称肥大性酒渣鼻,作为一种慢性炎症性皮肤病,无自愈倾向,多发于20 ～ 50岁女性［1 - 2］。目前主要认为玫瑰痤疮的发病与生活习惯、环境因素、内分泌因素及遗传因素等多种因素有关［3］。玫瑰痤疮主要表现为毛细血管扩张、脓疱、丘疹、红斑及皮肤潮红等症状等,对患者日常生活造成困扰［4 - 5］。他克莫司是临床治疗皮肤病常用的一种药物,但是单独将其用于玫瑰痤疮的治疗疗效仍需提高［6］。刘里云等［7］研究显示,硫酸羟氯喹具有抗炎作用及免疫作用,用于治疗玫瑰痤疮疗效较好。本研究对玫瑰痤疮患者使用他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗,并探究其对患者症状改善、VISIA评分及药物不良反应的影响。

1 对象与方法

1.1对象 选取武汉市第一医院2019年1月 ～ 2021年1月收治的96例玫瑰痤疮患者,按照随机数表法分为单药组和联合组,各48例。其中对照组患者男性15例,女性33例;年龄25 ～ 55岁,平均(37.63 ± 4.35)岁;病程0.5 ～ 6年,平均(2.56 ± 0.75)年;皮损累及额部5例,口周10例,鼻部15例,双颊18例。联合组患者男性18例,女性30例;年龄22 ～ 51岁,平均(36.90 ± 4.15)岁;病程1 ～ 5年,平均(2.67 ± 0.82)年;皮损累及额部6例,口周9例,鼻部12例,双颊21例。两组患者基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。研究经武汉市第一医院医学伦理委员会批准,所有患者自愿签署知情同意书。

纳入标准:(1)所有患者均符合《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识(2016)》玫瑰痤疮相关诊断标准［8］;(2)3个月内未系统服用或外用维A酸类药物。排除标准:(1)正在参与其他临床实验药物研究患者;(2)合并肾脏疾病及严重心脑血管疾病患者;(3)对本研究所用药物过敏患者;(4)合并肿瘤疾病、精神疾病患者;(5)急速依赖性皮炎、脂溢性皮炎、敏感性皮肤等其他面部皮肤病;(6)妊娠期或哺乳期妇女。

1.2方法 两组患者治疗期间注意防晒和睡眠充足,饮食清淡、忌烟酒、忌辛辣油腻食物,不吃过冷或过热的食物,多吃含水分较高的蔬菜水果,避免皮肤过度清洁。对照组患者给予他克莫司软膏(生产厂家;国药准字;规格;0.1%;10 mg)适量涂抹于面部红斑处,2次/d。联合组患者给予他克莫司软膏(用法同对照组),硫酸羟氯喹(规格:0.2 g;上海上药中西制药有限公司;国药准字H19990264)口服,每次0.2 g,2次/d。两组均治疗8周。

1.3观察指标 (1)分别于治疗前、治疗8周、治疗后6个月评估患者瘙痒、毛细血管扩张、脓疱、丘疹、红斑等临床症状及自觉症状进行评估皮损症状改善情况,皮损面积为0 cm2,无自觉症状为0分;皮损面积不足20 cm2,有轻度自觉症状为1分;皮损面积为20 ～ 50 cm2,有中度自觉症状为2分,皮损面积超过50 cm2,有重度自觉症状为3分。(2)分别于治疗前、治疗8周、治疗后6个月使用VISIA皮肤图像分析仪(美国Canfield公司)检测患者面部红色区情况,进行面部VISIA评分［9］。(3)参考《中药新药临床研究指导原则》评估患者疗效［10］。①痊愈,治疗后,患者疗效指数100%,临床体征症状消失;②显效,治疗后,患者疗效指数超过70%,临床体征、症状极大缓解;③有效,治疗后,患者疗效指数为50% ～ 70%,临床体征、症状有所缓解;④无效,治疗后,患者疗效指数不足50%,患者临床体征、症状加重或无改善。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。疗效指数=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。(4)分别于治疗前、治疗8周、治疗后6个月以痤疮特异性生活质量量表(acne quality of life,Acne-QOL)评估患者生活质量,包括社会功能(24分)、痤疮症状(30分)、情感功能(30分)、自我感知(30分),分值越高表示患者生活质量越高［11］。(5)记录并对比两组患者不良反应症状发生情况。

2 结果

2.1两组玫瑰痤疮患者临床疗效 联合组治疗总有效率明显高于单药组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组玫瑰痤疮患者临床疗效［例(%)］

2.2两组玫瑰痤疮患者皮损症状改善情况 与治疗前比较,两组治疗8周、治疗后6个月瘙痒、毛细血管扩张、丘疹脓疱、红斑皮损症状评分依次明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);且治疗8周、治疗后6个月与单药组瘙痒、毛细血管扩张、丘疹脓疱、红斑皮损症状评分相比,联合组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组玫瑰痤疮患者皮损症状改善情况(分,

2.3两组玫瑰痤疮患者面部VISIA红区检测情况 与治疗前比较,两组治疗8周、治疗后6个月面部VISIA评分依次明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与单药组面部VISIA评分相比,联合组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组玫瑰痤疮患者面部VISIA评分(分,

2.4两组玫瑰痤疮患者Acne-QOL评分 与治疗前相比,两组治疗8周、治疗后6个月Acne-QOL评分的社会功能、痤疮症状、情感功能、自我感知各项评分依次明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);且治疗8周、治疗后6个月与单药组Acne-QOL评分的社会功能、痤疮症状、情感功能、自我感知各项评分相比,联合组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组玫瑰痤疮患者Acne-QOL评分(分,

2.5两组玫瑰痤疮患者不良反应发生情况 治疗后两组患者复查血常规、肝肾功能、尿常规、眼底检查未见异常,两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组玫瑰痤疮患者不良反应发生情况［例(%)］

3 讨论

玫瑰痤疮发生于面部,又称酒渣鼻,病情易反复,严重影响患者仪容,增加心理负担,降低生活质量［12］。近年来,多认为其发病与螨虫、糖皮质激素及紫外线等因素诱发的自主神经系统及感觉功能失调有关,可导致感觉神经末梢将神经肽类物质(具有血管活性的神经肽类物质释放)释放,引发神经脉管神经调节功能及神经免疫的相互作用;另一方面,皮肤表皮抗菌肽Toll受体表达异常,损害皮肤防御屏障功能,进而引发本病［13 - 14］。

赖劲东［14］研究显示,瞬时受体电位(Transient receptor potential channels,TRP)包括TRPA1、TRPV1-4等,位于细胞膜上的阳离子通道,与炎症及皮肤瘙痒关系密切。他克莫司广泛应用于玫瑰痤疮、特应性皮炎及银屑病等多种慢性皮肤病,可刺激C-型纤维(背根神经节),减少肥大细胞脱颗粒及神经肽类物质(皮肤组织)释放［15 - 16］。杨骥等［17］研究显示,硫酸羟氯喹可抑制机体形成抗原肽-MHC蛋白物,减少机体刺激CD4+细胞,降低免疫反应及免疫因子的释放,抑制肥大细胞释放组胺及T淋巴细胞免疫活性,进而发挥抗炎及免疫作用。有研究显示,硫酸羟氯喹可有效改善患者炎性皮损、皮肤潮红等症状［18］。故本研究对玫瑰痤疮患者使用硫酸羟氯喹联合他克莫司治疗,结果显示,与治疗前比较,两组治疗后瘙痒、毛细血管扩张、丘疹脓疱、红斑皮损症状评分明显降低,且联合组低于单药组;与治疗前比较,两组治疗后面部VISIA评分明显升高,且联合组高于单药组;联合组治疗总有效率高于单药组。提示他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗玫瑰痤疮可有效改善患者临床症状,效果显著,可能是因为硫酸羟氯喹反复给药后可使TRPV1刺激延长或重复,促进钙离子内流,进而使机体失去神经肽递质的释放能力,起缓解皮肤炎症、止痛及止痒的作用。而他克莫司通过阻断细胞因子表达,降低T细胞活性起抗炎作用,两药联合可起互补作用,进一步提高临床疗效。

本研究还发现,他克莫司联合硫酸羟氯喹可有效提高患者生活质量,可能是因为两药联合可使患者疗效明显提高,临床症状显著改善,进而使患者舒适度增加,生活质量提高。另外,两药联合使用不会增加不良反应发生率,提示两药联合使用较为安全可靠。

综上所述,玫瑰痤疮使用他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗可有效缓解临床症状,改善生活质量,且不会增加不良反应情况。但是本研究仍存在局限性,纳入样本量小,且未对患者进行长期随访,后期将扩大样本,进一步明确他克莫司联合硫酸羟氯喹治疗玫瑰痤疮的疗效。