结直肠腺瘤并上皮内瘤变术后病理升级的危险因素研究

彭 扬,崔凯悦,王秀莲,赵培庆,兰永廷

结直肠癌(CRC)是一种常见的消化系统恶性肿瘤,在全球范围内均有着较高的发病率和死亡率［1］。目前,对结直肠腺瘤上皮内瘤变(IN)患者的治疗以内镜治疗为主,但在临床工作中,许多结直肠腺瘤IN患者内镜治疗术后出现病理升级的情况,值得临床医生高度重视。从结直肠腺瘤发展到CRC一般需要5 ～ 10年时间,且高级别上皮内瘤变(HGIN)的腺瘤患者较低级别上皮内瘤变(LGIN)患者发生CRC的概率显著增加［2 - 3］。因此,积极探寻结直肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级的危险因素,并选择对该类患者合理进行干预的时机及治疗方案,是一个非常重要的命题。

1 对象与方法

1.1对象 回顾性分析2020年12月 ～ 2022年10月在淄博市中心医院消化内科住院治疗的223例结直肠腺瘤患者资料,所有患者术前病理诊断均为IN。

1.2方法 收集所有患者病历资料:(1)一般资料:性别、年龄、是否合并代谢综合征(MS)、消化道肿瘤家族史、吸烟史、饮酒史。(2)内镜特征:腺瘤数量、部位、形态、大小、组织学类型、活检次数。

采用内镜下黏膜切除术(EMR)或内镜下黏膜剥离术(ESD)治疗,术后全部标本送检,术前与术后病理结果均由本院经验丰富的病理科医师阅片审核。依据2000年世界卫生组织(WHO)维也纳分类标准:LGIN包括轻、中度异型增生;HGIN是指结构和细胞学异常累及上皮上半部,甚至全层,包含重度异型增生、原位癌及黏膜内癌,结直肠的恶性上皮肿瘤穿透黏膜肌层并浸润至黏膜下层时诊断为CRC［4］。未升级组:活检病理和术后病理相同,均为LGIN或HGIN。升级组:活检病理为LGIN,术后病理为HGIN或CRC;活检病理为HGIN,术后病理为CRC。

1.3统计学处理 应用SPSS 26.0软件进行数据分析,计数资料以(%)形式表达,单因素分析采用χ2检验,并进一步行多因素logistic回归分析,以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1内镜治疗术后病理结果 223例患者内镜治疗术后63例发生病理升级,升级率28.3%。其中活检病理为LGIN者有199例,其中53例出现病理升级(49例升级为HGIN,4例升级为CRC,病理升级率为26.6%);活检病理为HGIN有24例,其中术后10例升级为CRC,病理升级率为41.7%。见图1、表1。

A.乙状结肠见一直径约1.5 cm长蒂隆起;B.术前活检病理:管状腺瘤伴LGIN;C.术后病理:高分化腺癌

表1 223例结肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级情况［例(%)］

2.2结肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级的单因素分析 单因素分析结果提示,腺瘤大小≥1 cm、形态(长蒂)、组织学类型(有绒毛结构)、合并MS、活检块数(多块)与结肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级相关(P< 0.05);而年龄、性别、饮酒史、吸烟史、消化道肿瘤家族史、腺瘤部位、腺瘤数量均与内镜治疗术后病理升级不相关(P>0.05)。见表2。

表2 结肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级的单因素分析［例(%)］

2.3内镜治疗术后病理升级的多因素分析 进一步多因素logistic回归分析发现,腺瘤大小≥1 cm、形态为长蒂、组织学类型(有绒毛结构)、合并MS是结直肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级的独立危险因素(P< 0.05),见表3。

表3 结肠腺瘤IN内镜治疗术后病理升级的多因素分析

3 讨论

结直肠腺瘤合并IN在临床很常见,是结肠癌的重要危险因素。2000年第3版《WHO肿瘤病理学及遗传学分类·消化系统肿瘤》将结直肠腺瘤定义为有IN存在的病变,IN分为LGIN和HGIN,维也纳分类推荐对HGIN积极行内镜或手术治疗;对非侵袭性LGIN可以内镜切除或者随访,但没有提供具体的指南,选择随访的理由是LGIN临床发展缓慢［4］。然而,在临床工作中发现,结直肠腺瘤合并IN患者术前活检结果和术后切除标本病理存在较大差异,仅凭术前活检可能会作出错误的诊断。

本研究发现,223例结直肠腺瘤标本中有63例出现病理升级的情况,总升级率28.3%,其中术前活检病理为LGIN者,发生病理升级的有53例(26.6%);术前病理为HGIN者,发生病理升级的有10例(41.7%)。可以发现术前病理为HGIN者更易发生病理升级现象,而术前病理为LGIN者虽发生病理升级的比例较低,但行手术治疗后病理检查发现有4例病灶升级为CRC(2.0%),提示术前活检结果和术后切除标本相比,病理确实存在差异。进一步多因素分析研究结果显示,病变大小≥1 cm、病变形态(长蒂)、合并MS、组织学类型(有绒毛结构)是IN患者内镜治疗术后病理升级的独立危险因素(P<0.05)。

目前,有多项研究指出,腺瘤大小是腺瘤恶变的危险因素,腺瘤越大,不同程度的病变范围越广,癌变风险会相应增加［5］。本研究发现,结肠腺瘤直径≥1 cm是结肠腺瘤IN术后病理升级的独立危险因素,与上述研究结果一致。本研究中4例LGIN升级为CRC(2.0%)的病灶,直径均≥1.0 cm,这提示在临床工作中对病灶≥1 cm的腺瘤的活检和治疗方式的选择要更加慎重,不能因为活检结果仅仅提示为LGIN而错过最佳治疗时机。此外,许多明确的证据表明,腺瘤含有的绒毛结构越多,腺瘤越容易恶变［6］。本研究显示,含有绒毛结构是结肠腺瘤IN内镜治疗术后发生病理升级现象的独立危险因素,同上述研究结果一致。根据《中国结直肠癌癌前病变和癌前状态处理策略专家共识》腺瘤直径≥1 cm、组织学具有绒毛结构或有高级别上皮内瘤变,已经明确定义为进展期腺瘤,而进展期腺瘤具有确切的癌变风险。有研究证明,进展期腺瘤的3个条件中只有含绒毛样结构是4年内进展期腺瘤复发的独立危险因素,但发生机制仍需进一步研究［7］。此外,还有研究表明,与非进展期腺瘤的受试者相比,进展期腺瘤的受试者晚期发生CRC死亡的风险也明显增加［3］。

MS通常以肥胖、糖尿病、高血压和高脂血症为特征,目前有多项研究已经证明代谢综合征与CRC的风险增加密切相关［8］。本研究发现,MS是结肠腺瘤IN术后病理升级的独立危险因素,与目前研究结果一致［9］。肥胖是结肠癌发生的危险因素,可能导致癌前息肉发生的风险增加［10］。有学者提出,2型糖尿病会加速结直肠腺瘤向CRC的转变,发生机制可能与胰岛素样生长因子(IGF-1)水平增高有关［11］。胰岛素样生长因子(IGF-1)水平的增高,会促进结肠上皮细胞增殖,并抑制其凋亡,从而诱发肿瘤形成［12］。McMillan等［13］认为,高脂血症可以造成胆汁和次级胆汁酸分泌增加,进而激活α -蛋白激酶C诱发结肠腺瘤细胞增殖,增加结肠腺瘤恶变的风险。

本研究提示,腺瘤形态(长蒂)是结肠腺瘤IN术后病理升级的独立危险因素。而Naravadi等［14］认为,与有蒂腺瘤相比,扁平无蒂腺瘤的进展期腺瘤发生率更高;也有相关研究表明当扁平无蒂腺瘤直径≥1 cm时,其发生恶变的概率是有蒂腺瘤的2倍［15］。考虑本研究病例中,长蒂腺瘤病理类型多为绒毛状或绒毛—管状,且体积偏大,所以病理升级率增高［16］。此外,进一步数据分析表明,9例发生病理升级的长蒂腺瘤中,8例升级为HGIN,仅1例升级为CRC,这也从另一个方面说明长蒂腺瘤虽然较易出现术后病理升级,但其癌变率较低。

此外,活检次数与病理诊断之间的关系仍然存在争议。一些学者认为,更多的组织可以提供更多的信息,多次活检可以减少活检和术后病理之间病理差异的发生。因此,可以通过增加活组织检查的数量来提高诊断的准确性［17］。然而,另有学者认为,增加活检数量容易导致黏膜下纤维化,这使得随后的内镜切除更加困难,并增加出血,穿孔和其他并发症的发生率。本研究发现,活检次数不是LGIN 患者内镜治疗后病理升级的独立危险因素。原因考虑为本研究入组病例初次内镜检查时均在普通白光内镜下完成,没有应用内镜增强模式仔细观察病变,组织活检可能没有取到病变最严重的部位。另一方面,本研究也提示,增加活组织检查的数量并不意味着诊断准确性的提高。因此,建议应用色素内镜联合放大内镜技术对病变进行靶向活检,这不仅可以提高活检的阳性率,而且可以避免过多的活检［18］。

本研究尚存在一些不足之处,包括:(1)活检取材方式本身的局限性。活检组织较小,难以取到黏膜下层,而术后标本则能提供更多的组织学信息,当活检组织过少、过小或者深度过浅时更加影响病变性质的判断,导致低估LGIN的性质［19］。(2)内镜医师年资的影响［20］。低年资医师因为对病变认识不足,不能从病变最严重的地方活检取材,也容易导致低估LGIN的性质。(3)本研究为单中心、回顾性研究,且样本量有限,故本结论有待多中心、大样本的数据来进一步证实。

综上,腺瘤大小≥1 cm、形态为长蒂、组织学类型(有绒毛结构)、合并MS是结直肠腺瘤IN患者内镜治疗术后病理升级的独立危险因素。建议一方面对存在升级危险因素的IN患者,应高度重视内镜下的观察和活检,以免造成漏诊或者误诊;另一方面,在行内镜治疗前,应充分告知患者内镜下活检的局限性及内镜治疗术后病理升级的可能,并注意选择合适的内镜治疗方式,必要时积极外科手术干预,以达到更高好的诊治效果。