不同方案玻璃体腔注射康柏西普治疗SNPDR 的临床研究

杜秋霞孔瑞芹

（1. 洛阳博爱眼科医院眼科，河南 洛阳 471000；2. 河南科技大学第二附属医院眼科，河南 洛阳 741000）

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）为糖尿病常见的微血管并发症，发病率约占DM 的50%[1]。DR 包括非增殖性糖尿病视网膜病变（Non-Proliferative Diabetic Retinopathy，NPDR）、增殖性糖尿病视网膜病变（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）。前者病理改变以硬性渗出、棉絮状渗出、眼底微血管瘤形成等为主，而后者常见牵拉性视网膜脱离、新生血管形成、玻璃体积血[2]。重度非增殖性糖尿病视网膜病变（SNPDR）患者常表现为出血斑点、黄斑水肿、视网膜内微血管异常等，若未及时控制病情，可进展为PDR，导致不可逆的视力丧失[3]。因此，针对SNPDR 实施安全高效的治疗方案对抑制病情进展、减轻视力受损、改善预后具有重要意义。

全视网膜光凝是治疗SNPDR 的常见手段，可抑制新生血管形成，缓解缺血视网膜供氧情况，但在提高视力上的效果不明显。康柏西普是我国自主研发的新一代抗血管内皮因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）融合蛋白，经玻璃体腔内注射后，可降低血管通透性，抑制新生血管形成及炎性因子分泌，进而促进血-视网膜屏障功能恢复[4-5]。但由于抗VEGF 药物易降解，半衰期较短，需多次重复治疗，目前尚未统一注射标准。基于此，本研究分析3+PRN、5+PRN 玻璃体腔注射康柏西普治疗SNPDR 的效果，旨在探讨最佳的注射标准。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021 年3 月至2022 年3 月就诊于本院的110 例（110 眼）SNPDR 患者，其中男58 例，女52例；年龄37-78 岁，年龄61.55±4.13 岁；左眼52 例，右眼58 例。本研究已获院内医学伦理委员会批准。按随机数表法分组，5+PRN 组、3+PRN 组一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。纳入标准：符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》中SNPDR 诊断标准[6]，且经OCT、荧光素眼底血管造影等检查明确病情；符合康柏西普治疗适应症；自愿签署知情同意书；血压、血糖水平控制良好。排除标准：既往有高眼压病史、严重青光眼、眼前节疾病（角膜炎、葡萄膜炎、白内障等）；合并非糖尿病视网膜血管疾病的并发症；眼睑异常、屈光间质不清晰；既往有玻璃体腔手术史与眼底激光光凝史；入组前4 w 接受皮质类固醇、抗VEGF 药物治疗；既往有影响视网膜功能的病史，包括角膜移植、视网膜脱离、眼部外伤等；凝血功能障碍。

表1 两组一般资料对比（n，¯±SD，总例数=55）

表1 两组一般资料对比（n，¯±SD，总例数=55）

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1.2 方法

所有患者均接受玻璃体腔注射康柏西普：术前3 d 使用5 mL 0.5%的左氧氟沙星滴眼液，4 次·d-1。手术当日常规进行眼部冲洗、消毒、铺巾，使用奥布卡因滴眼液表面麻醉，取仰卧位，开睑器撑开眼睑，5%聚维酮碘冲洗结膜囊，共冲洗90 s。用30 G 穿刺针于患者患侧鼻下象限或颞下作为进针点，穿刺针距离角膜4 mm 处左右垂直进针于玻璃体腔内。显微镜下确认位置，将0.5 mg 康柏西普眼用注射液（0.05 mL·支-1，国药准字S20130012，成都康弘生物科技有限公司）注入玻璃体腔，拔出针头，穿刺点用无菌棉签压迫1 min。术毕，用妥布霉素地塞米松眼膏涂抹于结膜囊中，常规包扎，术后1 w 内点眼妥布霉素地塞米松眼药水，预防感染。

3+PRN 组连续3 次每月玻璃体腔注射康柏西普后改用按需治疗方案，5+PRN 组连续5 次每月玻璃体腔注射康柏西普后改用按需治疗方案。若出现以下情况中任一种，则需重复注射治疗：（1）BCVA 降低≥0.1；（2）任意OCT 扫描线上新出现视网膜下积液，或持续不退的视网膜下积液，新出现的脉络膜新生血管或FFA 上渗漏未消退，黄斑区出血≥0.5 PD 或新的黄斑区出血；（3）CFT 增加≥100 μm。

1.3 观察指标

1.3.1 BCVA 检查

于治疗前、治疗结束后3 及6 m，采用国际标准小数视力表检查BCVA，记录时换算为最小分辨角对数视力（logMAR），logMAR=1 g（1/小数视力）。

1.3.2 眼底病变指标检测

于治疗前、治疗结束后3 及6 m，利用复方脱吡卡胺散瞳，将患者头部置于OCTA 仪器（RTVue100-2，上海科林医疗仪器技术有限公司）相应位置，选择外固视或内固视。将患者黄斑中心凹作为中心，扫描黄斑区，扫描参数：带宽为45 nm，光源波长为840 nm，横向分辨率为15 μm，轴向分辨率为5 μm，扫描范围为3 mm×3 mm，扫描速度为70000 A·s-1，黄斑中心凹区神经视网膜层厚度即为CFT，经Image J软件处理得出3 mm×3 mm 区域内的黄斑区深层血管密度（DCPVD）。在黄斑区寻找微血管瘤信号，测定眼底微动脉瘤（MA）个数。并记录两组患者在治疗结束后的追加注射次数。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 追加注射次数

5+PRN 组追加注射次数为4.36±0.49 次，明显多于3+PRN 组的（3.25±0.41 次，P＜0.05）。

2.2 BCVA、CFT

两组治疗后3、6 m 的BCVA 均比治疗前升高，CFT 均比治疗前降低（P＜0.05）；5+PRN 组治疗后6 mBCVA 高于3+PRN 组，CFT 低于3+PRN 组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后BCVA、CFT 对比（±SD，n=55）

表2 两组治疗前后BCVA、CFT 对比（±SD，n=55）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05；与3+PRN 组相比，bP＜0.05。

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2.3 DCPVD、MA

两组治疗后3、6 m 的DCPVD 均比治疗前升高，MA 均比治疗前降低（P＜0.05）；5+PRN 组治疗后6 mMA 低于3+PRN 组（P＜0.05）；两组治疗后3、6 m的DCPVD 相比，差异无统计学意义。见表3。

表3 两组治疗前后DCPVD、MA 对比（±SD，n=55）

表3 两组治疗前后DCPVD、MA 对比（±SD，n=55）

注：与本组治疗前相比，aP＜0.05；与3+PRN 组相比，bP＜0.05。

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3 讨论

VEGF 属于一种内源性血管生成细胞因子，可增加血管通透性，促进血管内皮细胞增殖，参与血管的生成与维持过程中[7]。Zhou 等在一项Meta 中发现，NPDR、PDR 患者血清VEGF 水平高于非糖尿病视网膜病变患者[8]。Mesquita[9]等研究报道，NPDR 玻璃体内VEGF 水平呈高表达，且其水平与患者黄斑体积、CRT 呈正相关。由上述国内研究不难看出，NPDR 的发生、发展与血清VEGF 水平密切相关，可作为治疗NPDR 的一个重要靶点。抗VEGF 药物经玻璃体腔内注射后，可降低血管通透性，抑制新生血管形成及炎性因子分泌，进而促进血-视网膜屏障功能恢复。

康柏西普眼用注射液经国家食品药品监督管理总局批准于2013 年上市，该药具有药物代谢性好、结合力强等优势，可特异性与人体内VEGF 相结合，竞争性抑制VEGF 与其受体间的信号传递通路，促进新生毛细血管萎缩，减轻血管及组织的炎性渗出，抑制新生血管形成及生长[10]。蒙智慧等研究报道，在玻璃体切除术基础上增加康柏西普治疗可延缓PDR 新生血管生成，提高视功能[11]。刘矫连等研究发现，康柏西普不仅可提升SNPDR 视力，且有助于减轻黄斑水肿[12]。AURORA 试验报道，0.5 mg 康柏西普治疗12 m 后，可促使息肉状脉络膜血管病变患者视力提高14.2 个字母，息肉消除率为56.5%[13]。由此可见，玻璃体腔注射康柏西普在眼底新生血管疾病中的治疗具有较高的可行性。国内外已有大量研究证实康柏西普用于眼科的治疗可行性，但针对次数与疗效间的最佳平衡点尚未明确。Gao 等在一项回顾性分析中报道，相比1+PRN 组，3+Q3M 组术后3、6、12 mCRT较低，BCVA 上升更明显，且12 m 时脉络膜新生血管渗漏面积消失或减少率（93%）较高，但平均注射次数较高，可见3+Q3M 方案玻璃体腔注射康柏西普在减少CRT、改善视力、延长给药间隔等方面的优势明显[14]。陈丛等研究发现，玻璃体腔注射康柏西普治疗病理性近视脉络膜新生血管的效果明显，有助于改善患者视力，3+PRN 方案的复发率低、再治疗次数少且末次随访视力更加，而1+PRN 方案具有成本低、总注射次数少等优势[15]。由此可见，目前临床上针对X+PRN 玻璃体腔注射康柏西普的标准尚存在一定争议。本研究结果发现，5+PRN 组6 m 注射次数虽多于3+PRN 组，但末期随访时的BCVA 更高，MA、CFT更低，患者视力收益显著，证实5+PRN 治疗方案更利于改善患者6 m 后的视力与眼底指标，抑制病情的进展。

综上所述，3+PRN、5+PRN 玻璃体腔注射康柏西普均可有效治疗SNPDR，但5+PRN 治疗方案更利于改善患者6 m 后的视力与眼底指标。