玻璃体腔注射康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿的效果及其对血清VEGF 及SDF-1 水平的影响

袁思佳张相冉王延武

（1. 郑州市金水区总医院门诊眼科，河南 郑州 450000；2. 濮阳市人民医院眼科，河南 濮阳 457000；3. 郑州大学第二附属医院眼科，河南 郑州 450000）

目前DME 治疗的侧重点在于通过眼底激光光凝改善眼解剖学相关参数（如减少黄斑中心凹厚度（CMT）和临床症状，但激光光凝治疗后存在血管增生渗漏的风险[4]。研究表明血清血管内皮生长因子（VEGF）为内源性介导因子之一，在DME 发病中具有重要作用[5]。近年来，DME 的治疗开始尝试抗VEGF 药物，如我国自主研发的药物康柏西普（朗沐）。朗沐已被证实能有效改善或稳定老年黄斑变性患者患眼的视功能和解剖学形态[6]，多用于各种血管性疾病导致的黄斑水肿，其药理机制是通过拮抗VEGF 活性从而对抗新生血管，能降低血管通透性，从而促进渗出吸收，将该药用于辅助激光手术治疗DME，以期能进一步提高疗效。基于此，本研究探讨玻璃体腔注射康柏西普治疗DME 患者的效果及其对血清VEGF 及SDF-1 水平的影响，展开如下讨论。

1 资料与方法

1.1 资料

通过郑州市金水区总医院伦理批准后，选取我科2020 年5 月至2022 年2 月期间103 例DME 患者，按随机数字表法分为激光组51 例和朗沐组52 例。其中激光组男30 例，女21 例，左眼 25 只，右眼 26只；年龄43-60 岁，平均51.50±4.38 岁；DM 病程5-16 y，平均9.65±1.38 y；DME 分级：轻度11 例，中度26 例，重度16 例。朗沐组男28 例，女24 例，左眼 26 只， 右眼 26 只；年龄42-60 岁，平均52.10±4.22 岁；DM 病程6-16 y，平均10.06±1.50 y；DME 分级：轻度9 例，中度29 例，重度14 例。两组资料比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合DME 的诊断[7]；单眼病变；视力≤0.5； OCT 检查见黄斑中心厚度≥250 μm；患者的血糖、血压控制良好；知情同意；接受检查、治疗的依从性良好。排除标准：合并白内障、青光眼等其他眼部疾病；病理性高度近视；合并DM 其他严重并发症；角膜白斑、晶体浑浊等屈光间质病变；眼压＞25 mmHg；入组前接受过光凝治疗。

1.2 方法

激光组：给予眼底激光光凝治疗。设置间隔时间、工作时间、工作负载率为1 ms、0.1 ms、15%。先行光斑外阈能量测量，注意需避开视神经黄斑乳头束，于黄斑中心凹1 PD 处开始光凝治疗。

朗沐组：先行眼底激光光凝治疗，操作方法与对激光组相同。在光凝术结束后当日，行眼球表面麻醉，然后散瞳、清洗结膜囊，于离角膜4.00 mm 处进针注射朗沐（成都康弘生物，S20130012，10 mg·mL-1，0.2 mL·支-1）0.05 mL。治疗1 m 后再次给予朗沐注射，2 m 后进行朗沐第三次注射，共三次，仅第一次联合激光治疗，第二、三次均仅进行朗沐注射。

1.3 观察指标

1.3.1 视力检查

治疗前、第一次激光光凝治疗后1、2、3 m，采用国际标准视力表检查， 记录最佳矫正视力(BCVA)。

1.3.2 黄斑厚度测量

治疗前、第一次激光光凝治疗后3 m 后，测量内界膜表面至视网膜色素上皮（Retinal pigment epithelium，RPE）层表面之间的距离，即CMT；采用光学相干断层扫描仪测定黄斑中心凹下脉络膜厚度（SFCT）。

大通镇位于安徽省铜陵市区西南，古名澜溪，扼九华、望黄山、临皖江、依铜都，建镇已有千年之久。它曾是名蜚中外的江岸重镇，当年鹊江船桅如林，隔江相望的和悦、澜溪两街商贾鼎盛，人流如潮，与安庆、芜湖、蚌埠并称安徽“四大商埠”，有“小上海”的美誉。近代几经战乱、洪水，古镇当年的繁华不再，只留青史文献、残垣断壁，依稀述说当年。

1.3.3 血管生长因子检测

治疗前、第一次激光光凝治疗后3 m 后，采集患者的肘中静脉血，血样离心后取得血清样本，采用酶联免疫法测定血清血管内皮生长因子（VEGF）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）水平。

1.3.4 不良反应观察

观察治疗结束后一过性眼压升高、结膜充血、结膜炎、玻璃体浑浊、注射部位出血的发生率。

1.4 统计学

2 结果

2.1 两组视力

治疗1、2、3 m 后，朗沐组的BCVA 测定值大于激光组（P＜0.05），见表1。

表1 两组视力对比（±SD，LogMAR）

表1 两组视力对比（±SD，LogMAR）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与同组治疗1 m 后比较，#P＜0.05。与同组治疗2 m 后比较，&P＜0.05；与激光组相比较，$P＜0.05。

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2.2 两组黄斑厚度

治疗3 m 后，朗沐组的CMT、SFCT 均低于激光组（P＜0.05），见表2。

表2 两组黄斑厚度对比（±SD，μm）

表2 两组黄斑厚度对比（±SD，μm）

注：表示与同组治疗前比较，*P＜0.05，；$P＜0.05，表示与激光组相比较。

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2.3 两组血管生长因子

治疗3 m 后，朗沐组的VEGF、SDF-1 均低于激光组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血管生长因子对比（±SD）

表3 两组血管生长因子对比（±SD）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与激光组相比较，$P＜0.05。

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2.4 两组不良反应

朗沐组、激光组的不良反应发生率分别为11.54%、7.84%，两组间比较无统计学差异，见表4。

表4 两组不良反应对比（n（%））

3 讨论

SDF-1 具有趋化活性，在眼部主要与趋化因子受体4 结合后诱导炎症反应和诱导视网膜新生血管形成，激活并促进内皮细胞募集到缺血组织的作用。VEGF 诱导血管内皮细胞分裂、增殖，还能增强血管通透性；还可促进SDF-1 的分泌，两者协同促进血管增生病变[8]。DME 的发生是因为长期高血糖状态损伤微血管，眼底微血管病变导致视网膜血管闭塞，造成视网膜的毛细血管无灌注/缺氧，导致PIGF 和VEGF水平上调，进一步造成视网膜内屏障受损、血管通透性增加、血管渗漏，从而引起黄斑水肿[9]。本研究显示：治疗3 m 后，朗沐组VEGF、SDF-1 低于激光组；CMT、SFCT 低于激光组，说明朗沐能有效抑制玻璃体内的血管生长，减轻黄斑水肿，与于雯婷的报道一致[10]。光凝手术能破坏视网膜中的耗氧细胞，从而改善缺血或缺氧状态，并增加营养供应，还可改善毛细血管的屏障功能，减轻黄斑水肿。因此选择朗沐拮抗VEGF，通过抑制新生血管的形成的发展，改善视网膜屏障功能，并减少血管渗漏，从而有效减轻黄斑水肿。黄斑水肿后积液积聚会压迫到视神经，造成视神经变性、坏死，损害视力与视功能，严重有可能致盲。本研究发现：治疗1、2、3 m 后，朗沐组的BCVA 测定值大于激光组。说明朗沐联合激光光凝治疗DME能有效恢复患者的视力，且不良反应少，安全性高。朗沐的D2 片段模拟VEGFR-1 与VEGF-A、VEGF-B及PIGF的结合，D3片段通过模拟VEGFR-2与VEGFA 的结合保证与VEGF-A 的全面结合，D4 片段能稳定二聚化受体与片段的结合，能增加亲和力，延长有效作用时间与暴露量，其Fc 片段还可稳定二聚体样结构，从而延长该药代谢的半衰期。此外本研究发现两组不良反应无明显差别，朗沐最常见的不良反应位注射部位出血和眼压一过性增高，上述不良反应的程度均较轻，无需特殊处理即可恢复，因此安全性较好。本研究不足之处在于随访时间短，未观察到远期疗效，延长随访时间明确远期治疗效果是本研究的后续研究方向。综上所述，玻璃体腔注射朗沐辅助治疗DME 可有效抑制玻璃体内的血管生长，减轻黄斑水肿，改善视力，不良反应少，安全性高。