吡格列酮二甲双胍片联合达格列净片治疗2 型糖尿病的疗效及对糖脂代谢、血清CRP、MMP-9 水平的影响#

王丽培刘金朋 戚纪周 解文卿 安静

（许昌市中心医院内分泌，河南 许昌 461000）

2 型糖尿病（Diabetes mellitus type 2，T2DM）因胰岛功能不足或胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）而致血糖持续过高，其发病人数占糖尿病90%以上，若长期血糖控制不佳，易引发血管、神经病变，导致心脏、肾脏、眼睛等器官发生不良事件[1]。胰岛素强化干预为T2DM 高效治疗方式，但长期使用会增加患者体质量，形成肥胖，从而提高心脑血管意外发生的机率[2]。

吡格列酮二甲双胍现为临床常用降糖药，其机制为增加胰岛素敏感，降低IR，稳定血糖水平[3]。因个体差异化或病情迁移，此药对脂质代谢作用达不到理想效果，单一用药整体疗效还有待提升。达格列净属于非胰岛素依赖型降糖药，通过促进糖尿排泄达到降低血糖作用。有研究显示，达格列净同时具有降糖、降脂、减轻IR、减重等作用[4]。目前关于吡格列酮二甲双胍与达格列净联用的临床研究较少，本研究选取102 例T2DM 患者，旨在分析吡格列酮二甲双胍片联合达格列净片治疗2 型糖尿病的疗效及对糖脂代谢、病情相关因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以治疗方案不同将我院2018 年1 月至2022 年1月接收的102 例T2DM 患者分为参照组和联合组（n=51）。研究经我院伦理委员会审核批准。

参照组女25 例，男26 例，年龄：39~74 岁，平均年龄55.29±5.12 岁；体质量指数20~26（23.02±0.75）kg·m-2；病程1~3（1.65±0.50）y；饮酒史：有32 例，无19 例；吸烟史：有28 例，无23 例；病史：高血压26 例，高血脂27 例。

联合组女 23 例，男 28 例，年龄：36~72（54.96±5.37）岁；体质量指数19~25（22.98±0.80）kg·m-2；病程1~3（1.60±0.48）y；饮酒史：有30 例，无21 例；吸烟史：有29 例，无22 例；病史：高血压28 例，高血脂26 例。且两组性别、吸烟史、饮酒史、年龄、体质量指数、病史、病程等资料均衡可比（P＞0.05）。纳入标准：知情本研究并签署同意书；符合T2DM 相关诊断标准[5]；临床确诊为T2DM；年龄＜80 岁；入组前使用1.5 g·d-1二甲双胍＞1 个月行药物洗脱；能正常沟通交流、坚持治疗、复查者。排除标准：有用药过敏史；伴有DM 急性并发症；合并急慢性感染者；伴有心脑血管、肝肾脏器严重疾病者；有恶性肿瘤、血液系统疾病者；伴有其他影响糖脂代谢的内分泌疾病；妊娠、哺乳期女性；精神疾病者；伴有泌尿道感染、尿潴留者。

1.2 方法

参照组患者予以吡格列酮二甲双胍片（厂家：杭州中美华东制药，规格：15 mg/500 mg，批准文号：H20100180）治疗，1 片·d-1，分2 次服用，随餐口服。联合组患者在参照组基础上予以达格列净片（厂家：美国AstraZeneca Pharmaceuticals LP，规格：10 mg，批准文号：J20170040）治疗，10 mg，1 次·d-1，餐前口服。两组均治疗3 m。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖、胰岛素指标

于治疗前及治疗3 m 后采集两组晨起空腹静脉血2 mL，离心（3000 r·min-1，r：8 cm）10 min 取血清，以高效液相法测定糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbAlc）；以放射免疫分析法检测空腹胰岛素（Fasting insulin，FIns）；用血糖仪检测两组餐后2 h 血糖（2 h post-prandial blood glucose，2hPG）、空腹血糖（Fasting blood-glucose，FPG）。疗效评估：治疗后餐后2hPG、FPG、HbAlc 水平均正常，并相对稳定为显效；治疗后HbAlc 不足9.0%，FPG 在6.0~7.8 mmol·L-1之间，2hPG 在7.8~10.0 mmol·L-1之间为有效；未达上述2 项标准为无效。总有效率=1－无效率。

1.3.2 血脂指标

于治疗前及治疗3 m 后采集两组晨起空腹静脉血4 mL，用全自动生化分化仪（O-LYMPUS，型号：AU400 型）以终点法检测甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density liPoProtein cholesterol，HDL-C）总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density liPoProtein cholesterol，LDL-C）。

1.3.3 血清C 反应蛋白（C-neactveProtein，CRP）、基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloProteinas-9，MMP-9）、胱抑素 C（Cystatin c，CysC）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平

于治疗前及治疗3 m 后抽取两组晨起空腹静脉血5 mL，以3500 r·min-1（r：8 cm）离心15 min 得血清，以酶联免疫吸附法检测MMP-9、Hcy 水平；以免疫比浊法检测CRP、CysC 水平。

1.3.4 不良反应

于治疗期间观察两组低血糖、水肿、头晕头痛、腹泻等不良反应发生情况，计算总发生率。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS22.0 分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t 检验，计数资料以例或率（n（%））表示，用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

两组总有效率比较，联合组（96.08%）高于参照组（80.39%）（P＜0.05），见表1。

表1 临床疗效比较（n（%），n=51）

2.2 血糖、胰岛素指标比较

与治疗前相比，治疗后两组2hPG、FPG、HbAlc、FIns 水平均降低（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组血糖、胰岛素指标比较（±SD，n=51）

表2 治疗前后两组血糖、胰岛素指标比较（±SD，n=51）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与参照组相比，bP＜0.05。

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2.3 血脂指标比较

与治疗前相比，治疗后两组TG、TC、LDL-C 均降低，HDL-C 升高（P＜0.05），其中联合组变化更为显著，见表3。

表3 治疗前后两组血脂指标比较（±SD，n=51）

表3 治疗前后两组血脂指标比较（±SD，n=51）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与参照组相比，bP＜0.05。

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2.4 CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比较

与治疗前相比，治疗后两组CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平均降低（P＜0.05），其中联合组更为显著（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后两组CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比较（±SD，n=51）

表4 治疗前后两组CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平比较（±SD，n=51）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；；与参照组相比，bP＜0.05。

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2.5 不良反应比较

两组不良反应总发生率比较，联合组（7.84%）与参照组（9.80%）无明显差异（χ2=0.000，P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应比较（n（%），n=51）

3 讨论

T2DM 为临床常见代谢性疾病，其导致的长期高血糖状态可增加心脑血管病变风险，严重威胁患者身心健康[6]。因此，临床积极从多方面采取治疗措施，改善IR，控制血糖。吡格列酮二甲双胍片在临床常用于治疗单纯饮食控制不佳的T2DM，但由于患者胰岛素功能衰退程度不同，单一用药整体疗效不尽理想。而达格列净无论单用或联用均能有效降低血糖[7]，尤其对于单用二甲双胍控制血糖不佳的患者使用达格列净能有效控制血脂、血糖，改善胰岛素功能，减轻体重，且改善肾功能及心功能[8-9]。因此，本研究采用吡格列酮二甲双胍片联合达格列净片治疗T2DM，结果显示，联合组总有效率高于参照组，治疗后联合组胰岛素、血糖及血脂水平变化均优于参照组，表明两药联合治疗能提高治疗效果，增加胰岛素敏感性，提高糖脂代谢能力。原因在于吡格列酮二甲双胍能抑制糖原分解、糖异生，有助于增强胰岛素敏感，通过减弱小肠对葡萄糖吸收，以控制血糖水平；而达格列净可通过阻止近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进机体多余葡萄糖排出，发挥降糖作用，同时可维持能量负平衡状态，提高脂肪酸氧化，增强脂质代谢，从而改善血脂水平；两药联用通过不同机制控制血糖，降低血脂水平，达到降糖作用，提高整体治疗效果[10-11]。

研究发现，脂肪组织中含有纤维细胞、巨噬细胞等多种细胞，可促进炎症因子分泌，促使T2DM 患者长期处于微炎症状态，且长期高血糖易引发众多并发症，不利预后。研究显示，炎症因子CRP 过度表达会加重IR，增加并发症发生率[12]。另有研究发现，DM患者血清中MMP-9 呈升高趋势，治疗后明显降低，表示其水平可作为DM 心血管病变的治疗靶点[13]。MMP-9 其可促进血管平滑肌细胞迁移、增值，引发细胞外基质大量生成，导致动脉粥样硬化斑块形成、破裂，诱发急性心血管事件[14]。T2DM 因IR 或胰岛素不足导致Hcy 代谢异常，促进其高表达[15]。CysC可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，参与细胞内外蛋白质水解、调控，能反映肾小球滤过能力[16]。既往学者研究表明，T2DM 患者血清中CysC、Hcy 水平高于健康者，表明其水平可反应病情程度[17]。本研究中，治疗后联合组CRP、MMP-9、CysC、Hcy 水平均低于参照组，表明吡格列酮二甲双胍片联合达格列净片治疗T2DM 能降低机体炎症因子水平，减轻机体炎症，进而减少并发症发生。其原因可能由于两药联合提高了改善胰岛素敏感性、降糖、降脂的作用，从而降低上述指标水平，进一步改善炎症状态，降低患者肾脏、心脑血管等并发症发生率，利于预后。另外，两组不良反应发生率无明显差异，经观察可自行缓解，表明联合用药在提高整体疗效的同时，未增加新的不良反应，两药联用较安全可靠。

综上所述，T2DM 采用吡格列酮二甲双胍片联合达格列净片治疗能提高整体疗效，促进糖脂代谢改善，减轻机体炎症状态，减少并发症发生，且用药较安全可靠。