腰椎间盘髓核组织工程研究进展
2024-04-10李强丁凡刘晓柳
李强 丁凡 刘晓柳
基金项目：国家自然科学基金（81601934）
摘要：腰椎间盘退行性病变（退变）是脊柱外科常见多发疾病之一，临床以腰痛、下肢麻木和大小便功能障碍等为主要症状，其发生发展由多个因素共同决定，但目前病理生理学和细胞生物学机制尚未完全清晰。髓核组织工程是结合生物组织学和材料科学治疗疾病的一種新兴生物疗法，可有效治疗腰椎间盘退变。临床医师正确认识髓核组织工程和腰椎间盘退变之间的复杂关系，了解髓核组织工程在腰椎间盘退变中的应用及其机制，有利于临床上腰椎间盘退变治疗、腰椎间盘退变治疗后康复和人群腰椎间盘退变预防工作开展。
关键词：腰椎间盘退行性病变；组织工程；髓核修复；细胞移植
中图分类号： R459.9 文献标识码： A 文章编号：1000-503X（2024）01-0088-10
DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15502
Research Progress in Nucleus Pulposus Tissue Engineering in Lumbar Intervertebral Disc
LI Qiang1，DING Fan2，LIU Xiaoliu1
1Wuhan University of Science and Technology School of Medicine，Wuhan 430065，China
2Department of Spine Surgery，Wuhan Puren Hospital，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430033，China
Corresponding author：LIU Xiaoliu Tel：15697182438，E-mail：xiaoLiu99611@163.com
ABSTRACT：Lumbar intervertebral disc degeneration is a common pathological process in the spine，with the main clinical symptoms of low back pain，numbness of lower limbs，and defecation dysfunction.The occurrence and development of lumbar intervertebral disc degeneration are determined by multiple factors，and the pathophysiological and cellular mechanisms remain to be fully understood.Nucleus pulposus tissue engineering is a new biotherapy that combines biological histology with material science to treat diseases including lumbar intervertebral disc degeneration.Clinicians should fully learn the complex relationship between nucleus pulposus tissue engineering and lumbar intervertebral disc degeneration，which will facilitate the clinical treatment of lumbar intervertebral disc degeneration，the rehabilitation of lumbar intervertebral disc after treatment，and the prevention of this disease in the population.
Key words：lumbar intervertebral disc degeneration；tissue engineering；nucleus pulposus repair；cell transplantation
Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：88-97
腰椎间盘退行性病变（简称退变）是以髓核退变为主要特点，也是临床上造成腰腿神经疼痛最常见的原因之一。为了恢复脊椎生物力学功能，缓解腰腿疼痛，临床医师根据患者临床表征一般会采取保守措施进行治疗，必要时才行外科手术。髓核组织工程是以重构髓核为目的，以细胞为核心的移植工程，具体要素包括种子细胞、支架材料和生长因子等。近年来，髓核组织工程相关研究取得了较大进展，为修复腰椎间盘髓核退变提供了科学理论依据，具有广阔临床应用前景。本文综述了在修复退变的腰椎间盘过程中髓核组织工程相关研究的最新进展。
1 腰椎间盘生物学和退变机制
腰椎间盘厚8～10 mm，由髓核、纤维环和软骨终板3部分构成，具有流体力学特性［1］。髓核是由软骨细胞和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）构成的胶状组织，所处环境特殊，周围无血管和神经支配，ECM成分主要包括 Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖；纤维环由大约 20 层（板层）胶原纤维构成，这些纤维排列有序，主要由I型纤维构成，而纤维环的后侧部分最薄，大约只有前侧和两侧部分的二分之一的厚度，纤维环呈斜行紧密分层排列，环绕着髓核，有利于维持髓核的液体成分、空间定位和形状；软骨终板由圆形的软骨细胞构成，随着生长逐渐变薄，至成人期最终变为一层1 mm 厚的无血管的透明软骨［2-3］。在健康的椎间盘髓核中，存在着内皮细胞蛋白C受体阳性的髓核祖细胞群体，其表现出丰富的集落形成特征，具有强大的自我更新和增殖分化能力，且与成纤维细胞的活性密切相关，对椎间盘的健康和稳定至关重要。基于细胞间相互作用的网络信号分析，Gan等［4］发现在髓核微环境中血小板衍生生长因子和转化生长因子-β级联信号，在调控细胞的增殖、分化等重要生物学过程中扮演着关键角色。腰椎间盘发生退变的主要临床症状表现为下腰痛和急性下肢神经根性疼痛，目前认为腰椎间盘退变的影响因素主要有外界环境营养供应减少、生物机械力学改变、内部椎间盘细胞因子分泌异常和多细胞生态系统改变等，但有关腰椎间盘退变的病理生理学原理尚未完全明晰［5-9］。髓核细胞在维持腰椎间盘退变过程的ECM代谢中发挥重要作用，椎间盘退变早期，髓核细胞发生凋亡，出现髓核细胞功能障碍和髓核祖细胞耗竭，抑制 ECM 合成代谢；在中期至晚期老化和变性的腰椎间盘会导致髓核细胞数量明显减少，同时髓核细胞活性明显降低，这双重影响可能导致腰椎间盘功能的下降，随后ECM蛋白产生也减少，加剧ECM分解代谢，促进椎间盘退变进展［1］。最新研究报告指出，非编码RNA和微小RNA在髓核退变的整个病理过程中可通过精准地调节基因表达，影响细胞的生存、增殖和凋亡过程，尤其是微小RNA在抑制ECM细胞凋亡方面展现出至关重要的调节功能，对于维持髓核的正常结构和功能具有关键作用。这一发现不仅揭示了RNA调控网络在保持ECM细胞稳态中的核心角色，同时也突显这些网络的平衡性是至关重要。对RNA调控机制的深入研究，可为探究髓核退变的分子机理提供了全新的视角，引导我们走向更加有效的治疗策略［10-11］。
2 组织工程与椎间盘髓核退变
组织工程是一种新兴的生物治疗方法，主要包括种子细胞、支架材料和生长因子3要素。在腰椎间盘退变性疾病的治疗中，3要素的协同是关键：（1）种子细胞作为治疗的基石，能够分化成所需的细胞类型，促进组织再生；（2）支架材料提供了一个支持结构，有助于细胞附着、生长和分化，促进新组织的形成；（3）生长因子在调控细胞活动和促进愈合过程中发挥关键作用。3要素的协同应用可恢复椎间盘细胞合成丰富蛋白聚糖的能力，重建椎间盘的液体环境和生物力学平衡，达成恢复椎间盘生理功能的目标，因此在治疗腰椎间盘退变性疾病时，组织工程有着广阔的应用前景［12-13］。当腰椎间盘髓核发生病变时，临床层面多表现为下腰腿神经疼痛，病理生理结构层面表现为腰椎间隙塌陷且变窄、纤维环裂口受损拉伤，细胞生物层面表现为ECM营养急速下降、髓核内含水量逐渐减少，因此，髓核组织工程研究的主要目标就是改善临床症状、恢复腰椎间盘生理功能和平衡退变的腰椎间盘髓核细胞活性状态等，相对于传统的治疗方式，组织工程优势在于可使退变生理性自然康复，这样就避免临床外科手术带来的感染和脂肪液化等并发症，应用前景光明［12］。
2.1 种子细胞
腰椎间盘髓核组织工程应用细胞的技术是指将椎间盘髓核细胞或者其他组织干细胞等种子细胞植入到腰椎间盘病变部位，利用种子细胞自我更新能力强、分化潜能高的特点，修复损伤部位的腰椎间盘［3，14］。
目前研究较多的种子细胞是已分化完全的自体来源椎间盘髓核细胞和未分化的胚胎干细胞或间充质干细胞［13，15］。由于胚胎干细胞和诱导性多能干细胞数量较难分离培养，且可能继发肿瘤，因此间充质干细胞就成为种子细胞的首选。目前应用最多的种子细胞是骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）、脂肪间充质干细胞和髓核间充质干细胞（表1）［16-17］。
在椎间盘内进行自体来源的椎间盘髓核细胞移植，重新填充椎间盘，理论上可通过使用自体来源的细胞
修复椎间盘、减轻炎症和恢复正常结构来恢复椎间盘的正常组织稳态，但自体来源的椎间盘髓核细胞量少，不易获得，限制了这些细胞在再生医学和组织工程研究的应用。BMSC具有易获得、多向分化、抗炎抗疼痛特性、相对安全以及无伦理争议等优势，所以常用BMSC作为种子细胞。BMSC移植主要通过2种途径发挥作用：（1）利用了BMSC多潜能分化的特点，直接将BMSC导入体内，在体内分化和再生，抑制細胞凋亡，延缓了椎间盘进一步退变；（2）将BMSC从体内取出，在体外转染需要分泌的目标基因，再将这些经过基因修饰的细胞植入体内，促使BMSC细胞分泌所携带的目的蛋白质或生长因子，从而促进退变椎间盘修复［18］。
在动物椎间盘退变模型中，研究人员把结缔组织生长因子和基质金属蛋白酶组织抑制因子1基因导入髓核细胞，移植到动物体内之后，发现髓核细胞体内移植后的兔椎间盘退变模型可维持椎间高度，恢复了腰椎间盘正常磁共振成像信号，且明显加强了退变椎间盘内蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的生物合成，这样就证明同时导入两种基因的髓核细胞体内移植可延缓或逆转椎间盘退变［28］。BMSC移植联合脊伸痹通方治疗能显著提高退变椎间盘的修复能力，研究显示，BMSC移植联合脊伸痹通方治疗后血清中趋化因子受体4和核因子-κB的含量显著升高（显著高于空白对照组），呈现出浓度依赖性，有效增强了退变椎间盘的修复效果［19］。 通过氯化钴和高渗溶液对BMSC进行预处理，以观察其对椎间盘退变的治疗效果的影响。在体外实验中，经过预处理的干细胞在高渗和低氧条件下表现出对应激的适应性增强，显著降低了细胞凋亡相关因子半胱氨酸蛋白酶-3的表达，为干细胞移植治疗提供了有力的实验基础。在动物体内实验中，预处理后的干细胞移植组表现出更好的治疗效果，显著降低了椎间盘退行性指标相关因子的表达，包括半胱氨酸蛋白酶-3、白细胞介素1β等。相较于未经预处理的细胞移植组，高渗低氧治疗组的效果更为显著，证实了预处理对干细胞治疗椎间盘退变的积极影响［24］。一项为期3年的前瞻性临床研究发现，活化髓核细胞移植修复人类椎间盘退变的临床效果不佳，临床上也常有BMSC移植无效的报告，所以种子细胞移植修复椎间盘退变的效果仍有争论［29］。
最近几年还有一些研究值得关注，在大型哺乳动物椎间盘退变模型中，使用骨髓来源的自体间充质干细胞能有效改善椎间盘细胞状态［20］。在退行性和衰竭性疾病治疗中，经过特定表面代谢糖工程处理的脂肪源性间充质干细胞，具有生物学功能的调节能力，可通过旁分泌机制释放细胞因子，促进受损组织的修复；在椎间盘退变治疗中，这些经处理的干细胞被静脉注射后，能自动定位到退变椎间盘的损伤区域，构建起支持细胞存活和功能维持的微环境，从而有效促进髓核组织的修复［21］。髓核祖细胞的异常消耗是导致椎间盘退变的关键因素，将脂肪源性髓核间充质干细胞移植到大鼠受损的椎间盘中，可以补充髓核祖细胞，延缓椎间盘组织退变，对维持椎间盘稳态和抑制变性也可发挥至关重要的作用［23］。多能干细胞可以被诱导成脊索样和髓核样细胞，多能干细胞诱导分化的髓核样细胞与髓核细胞在分子特征上具有高度相似性，具有类似髓核细胞的功能和特性，因此在哺乳动物中进行多能干细胞移植也可减轻损伤性椎间盘退变［25］。有实验可以将多能干细胞有效地分化成髓核样细胞，可在腰椎间盘中的研究和技术开发中提供更多细胞来源［33］。
干细胞移植无论是异体还是自体，都有很多种靶向椎间盘的方法，如直接注射、生物材料载体引导和基于组织工程的移植策略等，但如何调控移植细胞分化方向，提高移植细胞的活力和存活率等仍是亟待解决的难题［34］。在干细胞治疗机制的研究中，许多证据表明干细胞的外泌体也具有对椎间盘退变的再生特性和功效［35］。外泌体在细胞信息交流中具有重要作用，可激活和维持内源干细胞活性，抑制细胞凋亡和调节免疫反应，增强再生表型特征以及刺激血管生成，呈现出强大的组织再生和修复能力［36-37］。外泌体是细胞产生的小囊泡，不是活细胞，可以在体外进行大量生产、纯化，且具有天然的生物相容性，可以有效地被受体细胞摄取，发挥类似干细胞治疗的作用，同时又避免了干细胞治疗可能带来的风险，如免疫排斥和肿瘤形成的可能性［38］。
2.2 支架材料
腰椎间盘髓核组织工程所用支架材料主要是细胞外环境介质如细胞黏附和表达蛋白等，可在腰椎间盘退变区域提供适合植入种子细胞的环境，有利于种子细胞分裂分化，并继续维持稳定表型，使得移植的种子细胞能够发挥正常细胞功能，最终形成能发挥正常生理功能的新组织。腰椎间盘髓核组织工程应用支架材料的核心理念是：利用支架材料作为载体，尽可能延长细胞因子半衰期，使细胞因子缓慢稳定地释放，对目标区域宿主细胞组织发挥再生和修复作用［39］。尽管细胞因子在组织工程和再生医学中至关重要，如何有效将其与支架结合，并确保生物材料在体内安全有效消融，是当前学者们迫切需要解决的问题。这要求对支架和细胞因子的相互作用进行精细调控，以保障治疗效果最优同时维持生物材料的安全性和可控性。
软骨终板基质硬度越高，椎间盘退变等级就越高，严重退变时软骨终板基质高硬度会促进软骨终板钙化，具体来说，软骨终板的基质硬度与椎间盘退变程度正相关［40］。通过使用不同硬度的基质，检测miR-20a/进行性硬化蛋白同源体轴表达状况，发现高硬度基质上调了miR-20a的表达，同时下调了进行性硬化蛋白同源体的表达，且促进了软骨终板钙化的形成；进一步实验证实，在抑制miR-20a的情况下，能显著降低在高硬度基质上的钙沉积和钙化相关基因的表达。考虑到生物力学因素在腰椎间盘退变中的危险性，支架材料引起的基质硬度变化量必须控制在一定范围内［40］。目前已应用到髓核组织工程的支架材料主要包括合成生物材料和天然生物材料两大类：（1）合成天然生物材料主要包括聚乳酸、聚乙醇酸和聚碳酸酯聚氨酯等［41-43］；（2）天然生物材料主要包括海藻酸盐、琼脂糖和甲基纤维素等（表2）［44-46］。值得一提的是，由于部分支架材料如胶原凝胶、弹性蛋白和透明质酸等，可直接通过注射的方式植入，目前因为这种方式具有微创修复退变腰椎间盘髓核的特点，也成为研究热点之一［39］。
自组装肽水凝胶是一种很有前途的全新合成生物材料，具有融合天然和合成水凝胶的优点，可有多种生物医学应用，其特性包括剪切稀释行为、高生物相容性、ECM仿生学特性以及可调的理化性质等，这些特性使得自组装肽水凝胶可能成为解决腰椎间盘退化问题的合适工具［48］。在退变腰椎间盘中，注射富含血小板的血浆凝胶支架或脂肪间充质干细胞-富含血小板的
血浆凝胶的复合体，都可有效减少退变对椎间盘的影响，但脂肪间充质干细胞-富含血小板的血浆凝胶复合体注射效果更为明显［22］。一项临床研究发现，单纯的髓核摘除术后，行微创经椎间孔椎体间融合术，最后使用自体骨粒填塞治疗脱垂型腰椎间盘退变突出症时，取得了令人满意的临床效果，同时发现这种治疗方式在改善腰部疼痛方面也表现出好的临床效果［53］。
现有技术手段可在最大限度地保留原生腰椎间盘的结构和生物力学前提下，从完整细胞分离出来ECM，这样分离出来的ECM称为脱细胞基质。有研究发现脱细胞基质是良好的天然生物材料之一，不会引起任何明显的炎症反应或者细胞毒性等，在体外还可明显诱导间充质干细胞向腰椎间盘样细胞分化，且在体内对椎间盘退变的治疗也有一定效果［54］。
支架材料与细胞内信号传导途径密切相关，如血小板源性的生物材料可通过调节胰岛素样生长因子-1/蛋白激酶B/胰岛素受体底物-1信号轴抑制尼古丁诱导的椎间盘退变［55］。最近的研究开发了一种新模型，可用于评估生物材料在腰椎间盘修复中的效果，新模型是通过在绵羊腰椎间盘中注射硫酸软骨素酶ABC来构建的，该方法能够在绵羊的腰椎间盘中诱导明显的退变；通过这个模型的应用，研究人员能够有效地评估各种生物材料在促进腰椎间盘的修复、再生或融合方面的能力，为相关治疗提供了重要的实验基础［56］。
在椎间盘退变伴真空现象患者的外科治疗中，经皮骨水泥椎间盘成形术是外科医师常采用的一种新型微创术式，手术创伤小，安全性较高，术后可明显减轻腰痛并改善病情，尤其适用于有基础疾病且不耐受常规手术的高龄患者［57］。经皮骨水泥椎间盘成形术是通过向椎间盘内注射骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯）完全填充空腔的方法，可恢复椎间隙高度与脊柱稳定，但目前经皮骨水泥椎间盘成形术后并发症等相关研究及经皮骨水泥椎间盘成形术与常规治疗方案的比较研究尚少［58］。
种子细胞联合生物支架材料对椎间盘的改善作用已通过大量实验得到充分证明，但还有许多问题值得考虑：（1）椎间盘退变的结构和所涉及的功能细胞类型和病理机制是复杂的，单纯组织或细胞的修复和补充的结果往往难以令人满意。（2）尽管人们对各种干细胞的认识不断加深，组织工程也在不断发展，根据患者的实际情况选择个性化治疗方案，仍然需要更多的临床试验数据支持。（3）除了安全性、细胞来源和伦理等长期存在的问题外，在实际应用中大规模制备和生产生物材料的成本也是需要考慮的关键因素。
2.3 生长因子
生长因子在组织工程中占据重要角色，可通过内分泌、自分泌和旁分泌3种方式在体内发挥作用，调节椎间盘细胞新陈代谢。最新的体内外实验数据表明，研究人员可通过调节退变椎间盘髓核细胞的生长因子水平，减缓退变速度，修复退变髓核［59］。椎间盘自然退变时会产生大量的促炎细胞因子，参与炎症反应，损害软骨细胞，破坏ECM，促进软骨损伤退变，反过来诱导的炎症反应又进一步影响退变的发生发展，如B细胞核因子-κB光链增强子、转化生长因子-β、丝裂原激活蛋白激酶、Wnt/β-连环蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等生长因子信号通路对椎间盘退变中的炎症反应具有正、负反馈调节作用。因此，研究人员通过分析腰椎间盘的退变机制和各细胞生长因子通路信号传导之间的内在联系，可发现新的修复退变方法［60］。
生物信息学分析表明，肿瘤坏死因子-α和白细胞介素（interleukin，IL）-1β对椎间盘细胞产生影响，共同影响了255个差异表达基因，其中141个上调，114个下调，这些基因涉及细胞因子活性、生长因子活性、炎性反应和损伤后反应等生物过程，对细胞生理功能，如细胞凋亡、细胞因子相互作用以及NOD样受体信号传导通路有影响［61］。相互作用网络分析发现，前列腺素内过氧化物酶2、细胞间黏附分子1、肾母细胞瘤过度表达基因等可能在椎间盘退变的发展中起关键作用［61］。
在退变中期，基质细胞源性因子-1分泌可促进椎间盘血管再生，进一步恢复退变椎间盘髓核细胞的营养状态，平衡髓核细胞新陈代谢，提高了椎间盘再生效率；基质细胞衍生因子-1还可以动员和趋化多种细胞参与髓核细胞修复，包括髓核细胞、间充质干细胞和终板细胞等，可减轻损伤性椎间盘退变；但随着椎间盘髓核细胞发生炎症反应加剧，细胞内环境和营养状态紊乱，退变进行到晚期，这时基质细胞衍生因子-1却是募集相关细胞表达与退变相关的细胞因子，刺激下游通路，发挥促进椎间盘退化的作用［62］。巩朝阳等［63］研究发现，大部分脂肪细胞在椎间盘退变时，会分泌脂肪细胞因子，在与自身受体结合之后刺激下游多种信通路表达传导，使已经退化的椎间盘髓核细胞分裂分化，出现凋亡小体增多、炎症因子表达上调和抗炎因子分泌严重失衡等现象，最终导致细胞新陈代谢紊乱，椎间盘内炎症开始发生发展，促进了椎间盘退化进程。
在兔髓核中，注射携带有骨形成蛋白-2和细胞分化抑制因子1的慢病毒，能有效延缓腰椎间盘退变进程［64］。胡家美等［65］在退变椎间盘局部，观察到IL-6、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α和转化生长因子β1等与炎症相关的细胞因子表达上调，上调程度会随退变严重程度的增加而增加；此外，IL-17的表达也上调，可促使椎间盘细胞合成更多的炎症介质，引发ECM代谢紊乱，导致椎间盘细胞迅速凋亡，促进椎间盘退变发生发展。白血病抑制因子是一种多功能细胞因子，磁共振成像和组织学显示白血病抑制因子可在椎间盘退变过程中上调，促进ECM成分的表达，提示可能是一种保护因子，白血病抑制因子可以抑制髓核细胞的凋亡，促进ECM合成，延缓体内椎间盘退变进程［66］。Chen等［67］研究发现黏着斑蛋白可抑制髓核内外周血核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体的激活，维持椎间盘内环境的稳定。有研究发现机械应激可通过压电型机械敏感离子通道组件1启动B细胞核因子-κB光链增强子信号传导促进人髓核细胞衰老，加快椎间盘退变进程，但骨膜蛋白中和抗体可有效阻止这一过程，减缓椎间盘退变进展［68］。最新研究表明，退变不同时期实施不同组织工程方法的效果有所区别，种子细胞移植联合细胞生长因子对早期病变效果良好，而退变晚期实施外科手术如腰椎间盘置换术则更为妥当［19，34］。
2.4 小分子物质
小分子物质是指相对分子质量小于900的低分子量有机化合物，可以作为一种细胞膜快速扩散和消化系统进行吸收的药物，来调节细胞的生理功能［30］。有研究证明小分子物质具有组织渗透性好、无免疫原性、生产成本低和半衰期长等优势，可以选择性地调节细胞命运和信号通路，通过抗炎、抗凋亡、抗氧化和改善新陈代谢等方式来有效促进腰椎间盘细胞再生［69］。
目前在腰椎间盘退变修复的研究最多的小分子物质主要包括天然化合物和合成化合物两大类：（1）天然化合物常见如儿茶素、小檗碱和姜黄素等［26-27，31］；（2）合成化合物有二甲双胍、他汀类药物和吉非替尼等（表3）［70-72］。最新的研究发现一种新型小分子化合物CSG1小分子，在动物模型中注射CSG1小分子可抑制炎症条件下髓核细胞中的硫酸软骨素蛋白聚糖丢失，改善椎间盘的空间位置和机械强度，延缓体内椎间盘退变进程［73］。有研究发现线粒体中去乙酰化修饰酶沉默信息调节因子3的小分子激动剂也可作为治疗椎间盘退变的靶点［74］。
尽管小分子物质在临床治疗中有良好应用价值，但由于临床医师对小分子物质调控腰椎间盘退变稳态的不同细胞信号通路的机制了解有限，同时基于免疫缺陷的小分子物质治疗仍处于起步阶段，所以注射用
小分子物质修复腰椎间盘退变的研究依然任重道遠。
3 总结与展望
腰椎间盘组织工程作为一种新兴的临床治疗手段，以种子细胞移植、支架材料补充和细胞生长因子释放为3大核心要素，旨在通过细胞生物学干预和小分子物质调控，对退变的腰椎髓核进行修复甚至重塑。在实施治疗策略时，不仅要考虑种子细胞、生长因子和支架材料的合理选择，还需深入探究细胞生长因子在退变各阶段的动态变化及其信号途径机制，以期通过调控细胞生长因子的活性，实现腰椎间盘退变过程的有效缓解或逆转。然而，由于腰椎间盘退变和修复均非急性事件，是一个缓慢的过程，且退变区域的血供和营养状况较差，种子细胞移植后的存活率相对较低，同时，注入退变间盘的细胞生长因子难以充分发挥作用，甚至支架材料的植入也会影响髓核细胞基质环境的硬度，这些因素都为椎间盘髓核的退变修复带来了诸多挑战。
未来的研究重点应包括：（1）深入探讨椎间盘退变的病理机制和确定有效的治疗靶点，以指导药物和材料的选择与制备；（2）研究种子细胞的修复机制和寻找高效稳定的分化诱导方法；（3）寻找既适应腰椎间盘退化特点又能满足不同机械需求的优质材料；（4）建立能够模拟人体环境的椎间盘退变模型和筛查技术；（5）探讨小分子物质在修复腰椎间盘退变中的作用机制。此外，如何对没有明显症状的患者进行早期筛查和及时干预，也是未来临床应用中亟待解决的问题。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李强：参与了研究选题和设计，负责数据收集和初步分析，起草了论文初稿，并参与文稿修订；丁凡：在数据分析和解释方面发挥了重要作用，并参与论文修订和根据编辑部的意见进行的文稿核修；刘晓柳：在研究设计、数据解释以及文稿的定稿方面提供了指导，对学术问题进行了解答，并负责文稿的最终审阅和定稿以及同意対研究工作诚信负责
参 考 文 献
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（收稿日期：2023-01-18）
