基于超声影像组学特征列线图模型术前鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌

王雪莹,张茂春

(1.川北医学院附属医院超声科,2.妇产科超声室,四川 南充 637000)

宫颈癌是最常见女性生殖系统恶性肿瘤之一[1],宫颈鳞癌在其中占比高达90%以上[2],对女性身心健康造成极大威胁。对宫颈癌进行准确分期具有重要临床意义。国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2018版建议对Ⅰ～ⅡA期宫颈癌进行手术治疗,而对ⅡB～Ⅳ期推荐采用同步放化疗[3]。经阴道超声检查是筛查女性宫颈疾病的最常用影像学手段,但存在操作者依赖性等不足,难以仅依据超声表现进行宫颈鳞癌分期。近年来新兴的影像组学为分期诊断宫颈鳞癌提供了新思路。本研究观察基于经阴道超声影像组学特征建立的列线图模型术前鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2020年12月—2022年11月227例经术后病理确诊的宫颈鳞癌患者,年龄27～82岁、平均(54.8±10.1)岁。纳入标准:①术后病理证实宫颈鳞癌;②术前1个月内经阴道超声发现病灶,且图像资料完整;③超声检查前未接受相关治疗;④临床资料完整。排除标准:①超声图像质量差;②肿瘤较小,无法准确勾画ROI;③合并其他恶性肿瘤。根据FIGO 2018指南,将其中159例Ⅰ～ⅡA期宫颈鳞癌患者归为早期组,包括ⅠA期13例、ⅠB期90例、ⅡA期56例;68例ⅡB～Ⅳ期归为中晚期组,包括ⅡB期20例、Ⅲ期44例、Ⅳ期4例。收集清晰显示宫颈病变的二维声像图;记录顺产次数、剖宫产次数、流产次数等临床资料。本研究获院伦理委员会批准(2022ER451-1),检查前所有患者均知情同意。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 采用GE Voluson S8彩色超声诊断仪,配备3.0～9.0 MHz IC9-RS经阴道探头。确认受检者有性生活史后,嘱其取膀胱截石位、平静呼吸,行常规经阴道超声检查,观察宫颈、子宫体及双侧附件大小、形态及回声等后,留取清晰显示宫颈病变的二维声像图并以DICOM格式存放于PACS系统中。

1.2.2 提取影像组学特征 将二维声像图以DICOM格式导入3D-Slicer软件(https://www.slicer.org),由1名具有4年工作经验的住院医师和1名具有20年以上工作经验的主任医师手动勾画病灶ROI(图1),得到837个影像组学特征,包括一阶特征、灰度共生矩阵(gray level co-occurrence matrix,GLCM)、灰度游程长度矩阵(gray level run length matrix,GLRLM)、灰度尺寸区域矩阵(gray level size zone matrix,GLSZM)、邻域灰度差矩阵(neighbourhood gray tone difference matrix,NGTDM)及灰度依赖矩阵(gray level dependence matrix,GLDM)等;10天后随机抽取30例重复上述操作。对一致性较好的影像组学特征进行归一化处理。

图1 于二维声像图中勾画宫颈鳞癌ROI示意图 A.病灶最大径切面二维声像图; B.勾画ROI

1.2.3 构建影像组学模型 采用R 4.2.3软件(https://www.R-project.org),以7∶3比例随机将227例分为训练集(158例,含早期111例、中晚期47例)及验证集(69例,含早期48例、中晚期21例);参考文献[4]方法,针对正态或偏态分布计量特征分别采用Pearson或Spearman相关性分析剔除相关系数>0.9的含重复信息特征,再以10折交叉验证下最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归加以筛选,以所获特征构建影像组学模型并计算Radscore评分;以单因素logistic回归分析评估临床资料,将其与Radscore评分纳入多因素logistic回归分析,建立列线图模型。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0和R 4.2.3统计分析软件。以±s描述正态分布计量资料,行独立样本t检验;以中位数(上下四分位数)描述偏态分布计量资料,组间行Mann-WhitneyU检验。以例(百分比)描述计数资料,组间行χ2检验或Fisher精确概率法。以受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线的曲线下面积(area under the curve,AUC)评估2模型鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌的效能,采用DeLong检验比较其AUC差异。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 早期组与中晚期组患者年龄、顺产次数及流产次数差异均有统计学意义(P均<0.05),而剖宫产次数差异无统计学意义(P>0.05),见表1。训练集与验证集患者年龄、顺产次数、剖宫产次数及流产次数差异均无统计学意义(P均>0.05),见表2。

表1 早期与中晚期宫颈鳞癌患者基本临床资料比较

表2 训练集与验证集宫颈鳞癌患者基本临床资料比较

2.2 影像组学特征 共提取837个影像组学特征,经过归一化处理、冗余性分析、10折交叉验证及最小方差条件下LASSO回归(图2)降维处理,最终得到18个影像组学特征,含原始图像的1个一阶特征和派生图像的17个灰度相关小波特征,包括Original_firstorder_Minimum、wavelet.LLH_firstorder_Minimum、wavelet.LLH_glcm_MCC、wavelet.LLH_glrlm_ShortRunHighGrayLevelEmphasis、wavelet.LLH_glszm_ZoneEntropy、wavelet.LHL_glszm_SmallAreaEmphasis、wavelet.LHL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis、wavelet.LHL_glszm_ZoneEntropy、wavelet.LHH_gldm_DependenceNonUniformityNormalized、wavelet.LHH_gldm_GrayLevelVariance、wavelet.LHH_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis、wavelet.LHH_glszm_SmallAreaEmphasis、wavelet.HLL_glcm_Imc2、wavelet.HHH_firstorder_Mean、wavelet.HHH_glszm_SmallAreaHighGrayLevelEmphasis、wavelet.LLL_firstorder_Kurtosis、wavelet.LLL_glcm_InverseVariance、wavelet.LLL_glrlm_RunEntropy;以之构建影像组学模型并计算Radscore评分(图3)。

图2 通过LASSO回归筛选影像组学特征 A.λ参数选值图; B.特征系数变化图

图3 训练集与验证集中,早期与中晚期宫颈鳞癌患者的Radscore 图4 鉴别早期和中晚期宫颈鳞癌的ROC曲线 A.影像组学模型; B.列线图模型

2.3 影像组学模型 训练集与验证集中,早期与中晚期患者Radscore差异均有统计学意义(Z=-6.734、-3.208,P均<0.05)。影像组学模型术前鉴别训练集早期与中晚期宫颈鳞癌的AUC为0.839,在验证集为0.744(图4A)。结合单因素logistic回归分析结果,联合临床资料及Radscore评分进行多因素logistic回归,以年龄、流产次数及Radscore评分联合构建列线图模型(图5),其在训练集和验证集的AUC分别为0.882及0.776(图4B)。DeLong检验显示,影像组学模型与列线图模型在训练集的AUC差异有统计学意义(Z=-2.114,P<0.05),而在验证集的AUC差异无统计学意义(Z=-0.733,P>0.05)。Hosmer-Lemeshow检验结果显示,列线图模型在训练集和验证集的校准度均佳(χ2=5.053、7.063,P均>0.05),见图6;决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)显示阈值取0.01～1.00时,列线图模型净收益均相对较大(图7)。

图6 术前鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌列线图模型的校准曲线 A.训练集; B.验证集 图7 术前鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌列线图模型的DCA图

3 讨论

MANGANARO等[4]通过回顾文献发现宫颈癌影像组学分析大多基于CT或MRI,可用于预测肿瘤分期[5]、组织学分型[6]、淋巴结转移[7]、放化疗效果[8]及复发[9]等。而经阴道超声检查作为最常用于筛查宫颈疾病的影像学方法,具有价廉且方便等优点,且已有大量声像图数据可供影像组学分析。

本研究获得18个可能与宫颈鳞癌分期相关的影像组学特征,包括1个原始图像一阶特征和17个派生图像灰度相关小波特征,与MAO等[10]及杨易等[11]的结果相似。不同分期宫颈鳞癌表现具有异质性。灰度超声图像由从组织结构或器官返回的回波信息组成,病灶影像组学特征与其异质性密切相关[12],基于超声图像提取相关信息建立影像组学模型对于宫颈鳞癌分期具有一定意义。

宫颈癌多见于中老年妇女,但近年发病年龄逐渐降低,呈现一定年轻化趋势。本研究发现患者年龄、流产次数对预测宫颈鳞癌分期有一定意义,与周永进等[13]的观点相符,而与杨易等[11]的结果不一致。ROURA等[14]分析激素因素对宫颈癌及癌前病变风险的影响,发现流产次数增多可增加宫颈癌风险。本研究纳入患者年龄、流产次数及Radscore评分共同构建的列线图模型区分训练集早期与中晚期宫颈癌的AUC高于影像组学模型,但在验证集与后者无明显差异;且列线图模型的校准度较好,DCA结果显示其在阈值为0.01～1.00时均可获得较大诊断效益。以上结果表明,本研究所获列线图模型用于鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌具有良好临床价值。

综上,基于经阴道超声影像组学特征建立的列线图模型可于术前较好地鉴别早期与中晚期宫颈鳞癌。但本研究为单中心、回顾性研究,且仅基于二维声像图进行组学分析,有待后续通过大样本、多参数及多模态研究加以完善。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:王雪莹研究实施、图像处理、统计分析、撰写文章;张茂春研究实施、图像处理、指导、审阅文章。