百令胶囊联合大黄碳酸氢钠片治疗尿毒症维持血液透析患者临床研究

陈巧毅，胡丽燕，徐艳

丽水市中心医院血液净化中心，浙江 丽水 323000

尿毒症维持性血液透析患者病情严重，具有肾功能损伤不可逆、无法治愈等特点。由于血液透析仅对分子量＜500 kD 的小分子毒素有效，对血磷、β2微球蛋白等中分子及大分子毒素清除效果较差，且血液透析过程中会损失维生素、铁剂等微量元素，患者常因长期代谢废物清除不完全、营养物质流失过多、循环负荷过重等原因引发肾性贫血、肺水肿等并发症，使患者肺、肾等多脏器功能下降[1]。中医学认为，尿毒症维持血液透析患者属本虚标实之证，三焦气机不畅是其主要病机，脾肾气虚型是常见证型之一，临床治疗多以通腑行气、补脾益肾之法。百令胶囊具有补肺肾、益精气的功效，可降低尿毒症维持血液透析患者血清超敏C-反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 水平[2]。大黄碳酸氢钠片以大黄和碳酸氢钠为主要成分，有制酸止痛、泻下通便的效果，能改善尿毒症长期血液透析患者食欲减退、消化不良等消化系统症状[3]。本研究应用百令胶囊联合大黄碳酸氢钠片治疗尿毒症维持血液透析患者，观察其对血管内皮功能及微炎症细胞水平的影响，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《内科学》[4]中尿毒症的诊断标准。存在慢性肾病史；实验室检查血尿素氮、肌酐升高，且血肌酐＞707µmol/L，合并神经系统症状及高血压病等并发症。

1.2 辨证标准参照《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[5]中虚劳的诊断标准，辨证为脾肾气虚型。主症：疲惫无力，少气懒言，胃纳呆滞，腰膝酸软；次症：脘腹胀满，大便溏薄，夜尿清长；舌脉：舌淡有齿痕，脉沉脉弱。

1.3 纳入标准符合尿毒症诊断标准及脾肾气虚型辨证标准；血液透析≥3 个月；依从性良好。

1.4 排除标准合并全身感染、血栓栓塞等并发症；对本研究药物过敏；合并心力衰竭、呼吸衰竭等脏器功能严重障碍性疾病；免疫功能异常；肾移植术后。

1.5 一般资料选取2020 年10 月—2022 年12 月在丽水市中心医院接受治疗的尿毒症患者60 例，随机分为对照组和试验组各30 例。对照组男16 例，女14 例；年龄30～60 岁，平均（45.83±10.37）岁；血液透析时间1～4 年，平均（2.46±0.68）年。试验组男18 例，女12 例；年龄31～60 岁，平均（46.05±12.29）岁；血液透析时间1～4 年，平均（2.28±0.51）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经丽水市中心医院伦理委员会审查通过[科研伦审（2023）第（556）号]。

2 治疗方法

2.1 对照组维持血液透析采用710401A 血液透析设备（贝朗爱敦股份公司），在200～250 mL/min 的血流量、500 mL/min 的流速下对患者进行血液透析。碳酸盐透析液离子浓度为：钠离子137 mmol/L，钾离子3.0 mmol/L，钙离子1.5 mmol/L，碳酸氢根离子30 mmol/L。低分子肝素（天津生物化学制药有限公司，国药准字H12020500）用量为3 000～5 000 IU。透析期间给予大黄碳酸氢钠片联合碳酸钙片治疗。大黄碳酸氢钠片（上海黄海制药有限责任公司，国药准字H31022126）口服，每天3 次，每次1 片。碳酸钙片（珠海同源药业有限公司，国药准字H44024255）口服，每天3 次，每次0.75 g。

2.2 试验组维持血液透析及大黄碳酸氢钠片治疗同对照组。联合百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036）口服，每天3 次，每次1 g。

2 组治疗均持续4 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。治疗结束后根据中医证候评分判定疗效。②脾肾气虚型中医证候评分。根据《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[5]相关标准，对主症（疲惫无力、少气懒言、胃纳呆滞、腰膝酸软）及次症（脘腹胀满、大便溏薄、夜尿清长）进行分级量化评估，计算主、次症的证候评分（见表1）。③血管内皮功能。治疗前后以放射免疫法检测血浆内皮素-1（ET-1）水平，以酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子（VEGF）水平；试剂盒均购自R&D 国际有限公司。④微炎症细胞因子。于治疗前后抽取患者静脉血，采用酶联免疫吸附法测量C-反应蛋白（CRP）水平，采用双抗体夹心法检测白细胞介素-8（IL-8）水平；试剂盒均购自赛默飞世尔科技有限公司。

表1 脾肾气虚型证候评分标准

3.2 统计学方法采用SPSS23.0 统计学软件分析所有数据。计量资料符合正态分布者以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《中药新药证候及疗效评价》[6]拟定。显效：中医证候评分减少≥70%；有效：30%≤中医证候评分减少＜70%；无效：中医证候评分减少＜30%。

4.2 2 组临床疗效比较见表2。试验组总有效率为93.33%，对照组为73.33%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组临床疗效比较 例

4.3 2 组治疗前后中医证候评分比较见表3。治疗前，2 组主、次症评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组主、次症评分均较治疗前降低（P＜0.05），且试验组主、次症评分均低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后中医证候评分比较（±s） 分

表3 2 组治疗前后中医证候评分比较（±s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

次症7.73±1.02 2.22±0.61①②7.59±1.30 4.69±1.13①组 别试验组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30主症10.61±1.37 3.88±1.25①②10.54±1.04 5.23±1.67①

4.4 2 组治疗前后血管内皮功能指标比较见表4。治疗前，2 组血清ET-1、VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组VEGF、ET-1水平均较治疗前降低（P＜0.05），且试验组VEGF、ET-1 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后血管内皮功能指标比较（±s） ng/L

表4 2 组治疗前后血管内皮功能指标比较（±s） ng/L

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别试验组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 ET-1 74.35±12.48 51.64±10.03①②73.94±15.52 60.21±13.37①VEGF 116.37±20.35 44.28±12.40①②115.73±18.49 79.69±21.35①

4.5 2 组治疗前后微炎症细胞因子水平比较见表5。治疗前，2 组CRP、IL-8 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组CRP、IL-8 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且试验组CRP、IL-8 水平低于对照组（P＜0.05）。

表5 2 组治疗前后微炎症细胞因子水平比较（±s）

表5 2 组治疗前后微炎症细胞因子水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别试验组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 CRP（mg/L）10.03±2.86 5.34±1.62①②9.83±2.05 8.28±2.24①IL-8（µg/L）27.76±5.04 15.21±3.93①②28.02±7.36 20.28±5.46①

5 讨论

尿毒症维持性血液透析虽然能够改善尿毒症患者临床症状，但长期反复血液透析容易致使患者出现甲状旁腺激素分泌异常、促红细胞生成素水平降低、β2-微球蛋白在体内大量沉积，损害患者消化系统、呼吸系统功能，并加重患者肾功能损伤[7]。因此，积极改善尿毒症维持性血液透析患者脏腑功能对延长患者生存期、提高生活质量具有积极意义。目前，临床常从调节钙磷代谢、维持酸碱平衡、补充维生素等方面对尿毒症维持性血液透析患者进行对症治疗。其中碳酸钙和碳酸氢钠作为常见抗酸药物，在尿毒症维持性血液透析患者中的应用广泛。碳酸钙片可缓解尿毒症维持性血液透析患者因维生素D 缺乏等导致的低钙血症，还能够与体内磷酸根结合生成磷酸盐，调节机体钙磷代谢紊乱[8]。而大黄碳酸氢钠片是由大黄和碳酸氢钠组成的复方制药，相对于单纯碳酸氢钠治疗，该药不仅可纠正代谢性酸中毒，还可改善肾功能[9]。

尿毒症维持血液透析属于中医学虚劳、关格等范畴，脾、肾、肺脏器功能失调是本病的主要病机。肾主水、主藏精，若肾精亏虚则机体水钠代谢失衡；脾主运化，若脾气虚弱则肾失开阖、水谷精微运化失常；肺主通调水道，若肺失宣降、通调失司，则水液输布障碍，而见小便不利，肢体浮肿。尿毒症维持血液透析患者病情迁延不愈，易耗损肾之阴阳，导致肾阳失去制衡，水液停聚；且血液透析为泄浊之法，久用易损津液，造成脾气亏虚，脾不制水。而水湿同源，脾肾不足可上凌射肺，使患者肺失肃降，痰瘀互结。治疗上应多顾护脾肾，濡养肾肺，培土制水，方能扶正祛邪，防止水聚成邪。《王旭高医案》言：“五脏皆虚，独治后天脾胃。”认为脾胃同治在虚劳（尿毒症）调治中发挥重要作用。百令胶囊主要成分为发酵冬虫夏草粉，有补肾助阳、健脾益精之功效。有研究显示，百令胶囊治疗慢性肾功能不全能有效降低患者机体炎症，促进肾脏功能恢复，提高临床疗效[10]。

ET-1 是一种具有血管收缩作用的活性多肽，当血管内皮细胞受到损伤时，ET-1 在患者体内的水平均升高[11]。VEGF 可特异作用于血管内皮细胞，当VEGF 与激酶插入结构域受体结合后，VEGF 下游信号通路受到干扰，血管内皮细胞发生增殖和迁移，进而导致血管内皮损伤[12]。本研究结果显示，治疗后试验组总有效率、血管内皮功能指标ET-1、VEGF水平改善均优于对照组，表明百令胶囊联合大黄碳酸氢钠片辅助治疗对提高疗效、改善其血管内皮功能有积极意义。分析其原因，大黄碳酸氢钠片中主要成分大黄，其所含大黄酸能够下调VEGF 相关表达，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而改善患者血管内皮功能；所含大黄素能够通过调控VEGF，减少血管内皮炎症损伤，保护血管内皮功能，进而降低ET-1、VEGF 水平[13]。百令胶囊主要成分为冬虫夏草孢子粉，其所含冬虫夏草核苷能够抑制血管相关信号通路的表达，缓解因高血糖引起的血管内皮细胞损伤，改善血管内皮功能[14]。

既往研究表明CRP、IL-8 能够诱导细胞凋亡、导致促炎因子释放，进而加重肾脏炎症反应和肾纤维化。本研究结果显示，治疗后，试验组微炎症细胞因子CRP、IL-8 水平均低于对照组，表明百令胶囊联合大黄碳酸氢钠片辅助治疗利于改善机体炎症反应，这与辛鑫和王敦等[15-16]研究结果相似。分析其原因，血液透析尿毒症患者普遍存在微炎症反应，CRP 是机体非特异性炎性反应标志物，IL-8 是介导细胞毒和局部炎症免疫应答的重要细胞因子，两者均能诱导机体微炎症细胞因子表达。大黄碳酸氢钠片中大黄所含大黄素可通过多靶点、多通路传导降低CRP 和IL-8 的释放，从而减轻机体炎症反应[17]。冬虫夏草中的冬虫夏草核苷可以有效降低机体过度炎性细胞浸润，改善机体炎症失衡状态[18]。此外，冬虫夏草中的虫草素能够抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而降低机体炎症因子水平[19]。

综上所述，百令胶囊联合大黄碳酸氢钠片辅助治疗利于改善血液透析尿毒症患者的临床症状、血管内皮功能，并可抑制机体炎症反应，值得临床参考应用。