通脉复智方治疗首发脑梗死非痴呆型血管认知功能障碍的临床研究

游毅，朱乐萍，叶果馨，刘笑迎，董子源，史静卉，王长德✉

（1. 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082；2. 上海市杨浦区定海社区卫生服务中心，上海 200090； 3. 上海交通大学医学院附属新华医院，上海 200092； 4. 长治市中医研究所附属医院，山西 长治 046000； 5. 上海市虹口区嘉兴路街道社区卫生服务中心，上海 200086）

脑梗死以高发病率、高致残率、高病死率为特点，中国脑梗死发病率高达144/10 万［1］，其中约1/3的患者将在未来3年内出现认知障碍［2］，最终发展为血管性痴呆（vascular dementia，VD）。目前，VD 尚缺乏明确有效的治疗手段［3］。非痴呆型血管认知功能障碍（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）是正常认知功能和VD 的过渡状态，此时进行干预可以减缓和避免发展到不可逆的VD 晚期阶段，及早识别并积极干预VCIND有利于VD的预防。

VCIND 临床常表现为认知功能减弱、记忆力下降、执行能力降低等，属“健忘”“喜忘”范畴，患者多以本虚标实、虚多实少或虚实兼杂者多见。益气补肾填髓，化痰活血通窍是主要治疗大法，通脉复智方即据此治则创制而成，临床用于治疗VCIND，已取得较好疗效。

本课题以首发脑梗死VCIND 患者为研究对象，通脉复智方为干预手段，P300、MoCA 量表、MMSE 量表、中医证候评分为测量标准，探讨在脑梗死常规治疗基础上，采用通脉复智方早期干预首发脑梗死VCIND 的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年10 月—2023 年3 月上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脑病科门诊和病房收治的首发脑梗死VCIND 患者68 例。应用信封法将患者随机分为对照组和治疗组，每组各34 例。对照组中男25 例，女9 例；年龄（66.35 ± 7.04）岁；学历：小学8 例，初中20例，高中及以上6例。治疗组中男23例，女11例；年龄（66.35 ± 7.04）岁；学历：小学7例，初中21例，高中及以上6 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。参与研究者均签订知情同意书，本研究方案经医院伦理委员会审查通过，伦理批号：2020 - 102 - 1。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

脑梗死诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》脑卒中诊断标准［4］，并经CT/MRI证实，为首发脑梗死。非痴呆型血管性认知功能障碍（VCIND）诊断标准参照《卒中后认知障碍管理专家共识》［5］制定。

1.2.2 中医诊断标准

参考《中国痴呆诊疗指南（2017 年版）》［6］，确定肾虚髓亏，痰瘀阻窍证。神情呆滞或反应迟钝，腰酸腿软，神疲乏力，耳鸣耳聋，大便溏，小便失禁，手足不温，畏寒，齿脱，夜尿频多，舌淡，苔白，脉弱或无力。

1.3 纳入标准

①符合脑梗死诊断标准，且为首次脑梗死；②符合中VCIND 诊断标准；③年龄45 岁以上，80 岁以下；④病程在1 个月以内；⑤意识清楚，无明显语言理解和表达障碍；⑥中医辨证为肾虚髓亏，痰瘀阻窍证。

1.4 排除标准

①严重的脑萎缩或白质疏松者；②有意识障碍或伴有感觉性失语或运动性失语而影响语言交流者；③妊娠期或哺乳期妇女；④因严重视、听功能障碍、失用不能配合检查者；⑤伴心、肺、肝、肾功能不全，血液病或肿瘤者；⑥严重脑外伤或神经外科手术史致认知损害者；⑦可影响认知功能的其他神经系统疾病（如严重的帕金森病、正常颅压脑积水、脑出血、脑肿瘤、脑炎等）；⑧既往有智能障碍或精神疾病者；⑨过敏体质者。

1.5 治疗方法

两组患者均参照《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》［7］给予脑梗死常规治疗。阿司匹林肠溶片（拜耳公司，100 mg/片，批号：HJ20160685）100 mg，1次/d，口服；阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，10 mg/片，批号：H1990258）20 mg，1次/d，口服；房颤患者加用利伐沙班片（拜耳公司，10 mg/片，批号：H20181081）10 mg，1 次/d，口服。疗程30 d。

1.5.1 治疗组

在常规治疗基础上给予中药通脉复智方颗粒，组方：党参15 g，熟地黄15 g，山茱萸15 g，益智仁10 g，枸杞子10 g，山药10 g，何首乌15 g，石菖蒲10 g，远志9 g，川芎6 g，当归9 g，陈皮9 g，姜半夏9 g，五味子9 g，葛根15 g，石斛10 g，炙甘草6 g。由课题组委托江阴天江药业有限公司制成颗粒剂，11 g/袋，批号：2108308。1 次1袋，分早晚两次温服。疗程30 d。

1.5.2 对照组

在常规治疗基础上给予1/10 浓度中药通脉复智方颗粒（原药作10 倍稀释后加入辅料，由课题组委托江阴天江药业有限公司制作，11 g/袋，批号：2108308）为安慰剂口服。每次1 袋，分早晚两次温服。疗程30 d。

1.6 观察指标

1.6.1 P300电位测定

参考文献［8］分别于入组时及治疗1 个月后采用全功能肌电诱发电位仪（KEYPOINT，9033AOT，丹麦丹迪公司）测定。记录电极放在Cz 点（中央中线点），接地电极置于前额。靶刺激的音调设置为2 000 Hz，出现频率为20%。非靶刺激的音调设置为1 000 Hz，频率为80%。记录P300电位的潜伏期及振幅变化。

1.6.2 蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment， MoCA）量表评价

参考文献［9］分别于入组时及治疗1 个月后进行评定。量表满分为30 分。教育年限 ≤ 12 年，加1 分，总分 ＜ 26分定义为认知功能障碍。

1.6.3 简易精神状态检查（minimum mental state examination， MMSE）量表评价

参考文献［10］分别于入组时及治疗1 个月后进行评定。量表满分30 分，27～30 分为认知功能正常；21～26 分为轻度认知障碍；10～20 分为中度认知障碍；0～9 分为重度认知障碍。

1.6.4 安全性评价

于治疗前后留取患者清晨空腹静脉血，检测血常规、尿常规、肝功能与肾功能；检测患者心电图；统计临床不良反应。

1.7 临床疗效判定标准

1.7.1 MoCA量表评分有效率

根据MoCA 量表评分的增高率进行评定。显效：评分增高率 ≥ 20%；有效：20% ＞ 评分增高率 ≥ 10%；无效：评分增高率 ＜ 10%；加重：MoCA 量表评分下降。

评分增高率（%） = （治疗后MoCA 评分-治疗前MoCA评分）/治疗前MoCA评分 × 100%

1.7.2 中医证候疗效

根据中医证候评分的下降率进行评定。显效：中医证候评分下降率 ≥ 50%；有效：50% ＞ 中医证候评分下降率 ≥ 30%；无效：中医证候评分下降率 ＜ 30%；加重：中医证候评分增加。

中医证候评分下降率（%） = （治疗前中医证候评分积分 - 治疗后中医证候评分积分）/治疗前中医证候评分积分 × 100%

1.8 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。计量资料用均数 ± 标准差（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，等级资料采用秩和检验。P＜ 0.05 代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MoCA 量表、MMSE 量表评分比较

治疗前，两组患者MoCA 量表、MMSE 量表评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后，两组患者MoCA 量表、MMSE 量表评分均较治疗前升高（P＜0.05），且治疗组高于对照组（P＜ 0.05）。见表1和表2。

表1 两组患者治疗前后MoCA量表评分比较（±s，分）

表1 两组患者治疗前后MoCA量表评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组t值P值例数34 34治疗前19.79 ± 1.68 19.91 ± 1.69 0.287 0.775治疗后23.41 ± 1.64*#21.21 ± 2.24*4.638 0.000 t值20.188 3.169 P值0.000 0.003

表2 两组患者治疗前后MMSE量表评分比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后MMSE量表评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组t值P值例数34 34治疗前23.82 ± 1.51 24.06 ± 1.30 0.689 0.493治疗后26.65 ± 1.32*#25.35 ± 2.44*2.722 0.009 t值18.938 3.088 P值0.000 0.004

2.2 两组患者治疗前后P300潜伏期及振幅比较

与治疗前相比，两组患者治疗后P300潜伏期均较治疗前降低，振幅均较治疗前升高（P＜ 0.05）；与对照组相比，治疗组的P300 潜伏期明显缩短，振幅明显增高（P＜ 0.05）。见表3和表4。

表3 两组患者治疗前后P300潜伏期比较（±s， ms）

表3 两组患者治疗前后P300潜伏期比较（±s， ms）

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组t值P值例数34 34治疗前377.06 ± 29.03 377.88 ± 30.81 0.113 0.910治疗后346.91 ± 30.14*367.76 ± 31.01*#2.812 0.006 t值19.780 14.302 P值0.000 0.000

表4 两组患者治疗前后P300振幅比较（±s， mV）

表4 两组患者治疗前后P300振幅比较（±s， mV）

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组t值P值例数34 34治疗前4.20 ± 1.28 4.59 ± 0.96 1.205 0.232治疗后8.26 ± 1.22*5.91 ± 1.42*#7.627 0.000 t值22.089 13.107 P值0.000 0.000

2.3 两组患者治疗前后中医证候评分比较

与治疗前相比，两组患者治疗后中医证候评分均较治疗前降低（P＜ 0.05）；与对照组相比，治疗组的中医证候评分降低更为明显（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后中医证候评分（±s）

表5 两组患者治疗前后中医证候评分（±s）

注：与治疗前比较，*P ＜ 0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜ 0.05。

组别治疗组对照组t值P值例数34 34治疗前31.09 ± 6.01 29.79 ± 5.83 0.901 0.371治疗后20.00 ± 5.48*23.12 ± 5.75*#4.754 0.000 t值23.645 8.656 P值0.000 0.000

2.4 两组MOCA量表评分有效率比较

对照组临床显效5 例、有效12 例、无效11 例、加重6 例，总有效率50%；治疗组临床显效14 例、有效16 例、无效4 例，加重0 例，总有效率88.24%。治疗组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组MoCA量表评分有效率比较

2.5 两组中医证候有效率比较

对照组总有效率52.94%，治疗组总有效率88.24%。治疗组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表7。

表7 两组中医证候有效率比较

2.6 两组安全性比较

治疗期间，两组均未见严重不良反应，治疗后安全指标均未出现明显异常。

3 讨论

VCIND 属“健忘”“喜忘”范畴，脑梗死后VCIND 在《杂病源流犀烛》中有类似记载：“有中风后善忘。”脑为髓海，肾主骨生髓，肾精充沛，上荣于清明之府，才能思维活动灵巧。年岁渐增，而肾精逐减，可致“健忘”“喜忘”，正如《医林改错》所言：“高年无记性者，脑髓渐空”。脾胃气虚，不能化痰是VCIND 的另一个病机，如《辨证录》所言：“胃衰则土不制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣。”《灵枢·调经论》所言：“血并于上，气并于下，乱而善忘。”痰瘀阻络，气血逆乱而致中风，中风后痰瘀阻络，元神失养，而见思维迟钝、善忘等。由此可见，VCIND 发病的基本病机是肾精亏虚，痰瘀阻窍，当治以益气补肾填髓，化痰活血通窍。

通脉复智方化裁于《备急千金要方·好忘第七》中“养命开心益智方（干地黄、人参、茯苓各二两，远志、肉苁蓉、菟丝子各三两、蛇床子二分）”，治“善忘恍惚”，经多年临床治疗，进行加减，最终成型，是笔者科室治疗VCIND的经验方。方中熟地黄、山茱萸、山药、益智仁、枸杞子、何首乌、五味子益肾填精，何首乌含有卵磷脂，是脑组织的构成成分，何首乌多糖具有抗老年性痴呆的作用［11］。有研究表明熟地黄 - 何首乌作为药对具有多种有效成分，可通过抗氧化应激反应，抑制炎症反应途径改善认知功能［12］。益智仁含原儿茶酸、白杨素等多种成分，对认知能力有改善作用［13］。石菖蒲、远志、陈皮、半夏化痰，党参、山药、石斛益气养阴健脾。石菖蒲 - 远志是治疗认知功能障碍的常用药对，有学者对名老中医治疗健忘的用药规律进行分析，发现使用频次最高的中药为石菖蒲，其次为远志［14］。石菖蒲 - 远志药对能减轻小鼠中枢胆碱能神经元损伤，改善抗氧化能力，从而改善小鼠学习记忆能力［15］。川芎、当归、葛根活血，有研究表明，葛根素能减轻神经元细胞凋亡和血管损伤，对脑缺血导致的血管性痴呆有治疗作用［16］。炙甘草调和诸药。诸药合用，共奏益气补肾填髓、化痰活血通窍之功。

在卒中后认知功能障碍的诊断上，MMSE 量表和MoCA 量表都显示出足够的敏感性和特异性［17］。MoCA 量表具有的敏感性更高［18］，MMSE 量表具有的特异性更高［19］。P300 电位是检测认知功能障碍的客观指标，其波形客观地测量大规模神经元网络功能和工作记忆过程，能有效地监测认知障碍的进展及认知变化［20］。MoCA 量表评定结合P300 检测，有利于早期发现VCIND 患者［21］。故本次研究选用MoCA量表、MMSE 量表与P300 相结合，观察治疗前后认知变化。

本研究结果显示，治疗后，两组患者组MoCA 量表、MMSE 量表、P300 振幅较治疗前均有升高，两组患者组中医证候评分、P300 潜伏期较治疗前均有降低，且治疗组明显优于对照组。提示经通脉复智方治疗后，首发脑梗死VCIND 患者的中医证候及认知功能得到有效改善，通脉复智方对首发脑梗死认知功能有早期干预的作用。

但本研究未对通脉复智方改善首发脑梗死VCIND 的作用通道和靶点进行机理研究。有研究认为脑梗死后AIM2 炎症小体介导的炎症和细胞焦亡导致了认知功能的加重和发生［22］，通脉复智方是否存在靶向和控制AIM2 炎症小体的作用，需后续进行动物实验进一步探讨。由于MMSE 量表、MoCA 量表和P300 相对会受听力因素影响［23］，目前测定和检测VCIND 的实验室客观指标仍在探索中，有学者报道谷胱甘肽过氧化物酶活性可以作为评估VCIND 认知的重要标志物［24］，但相关报道较少，需要进一步寻找简便客观的指标。

4 结论

通脉复智方能有效改善首发脑梗死VCIND 的中医证候及认知功能，对首发脑梗死认知功能有早期干预的作用，可在一定程度上避免病程发展到不可逆的VD晚期阶段，减轻患者及家庭负担。