钇[90Y]微球放射栓塞治疗在中晚期肝细胞癌中的临床应用

田亚 曹洪庆 赵德贞

原发性肝癌是我国第4 位常见恶性肿瘤、第2位肿瘤致死病因，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%～90%[1～3]，其疾病特点主要表现为高发病率、高致死率、高复发率。由于我国肝癌早期检出率相对较低，多数患者在初诊时疾病病程已达到中晚期，且多数患者具有乙肝病毒感染、肝硬化病史，失去根治性手术切除的机会，远期生存、预后不佳，日常生活质量普遍较差。探索中晚期肝癌治疗新策略，提高中晚期肝癌患者的治疗效果，改善和提高患者的生存预后，提高肝癌患者的客观缓解率、疾病控制率，一直是肝脏肿瘤学界研究的热点和迫切需要解决的难题，也是《“健康中国2030”规划纲要》提出的降低重大疾病死亡率的主攻方向[4]。钇[90Y]微球放射栓塞是治疗中晚期HCC 的一种重要方法，从基础研究、临床研究到临床应用，大量的医学证据证明了该方法的有效性及其独特的自身优势。本研究将对钇[90Y]微球放射栓塞治疗在中晚期HCC 中的临床应用进行综述。

1 钇90>Y]微球放射栓塞治疗的临床应用概述

钇[90Y]微球放射栓塞治疗肝脏恶性肿瘤的首次报道被追溯到1965 年，美国学者Ariel[5]使用Dott-Lukas 聚乙烯导管经肝动脉对肿瘤供血区域注射钇[90Y]陶瓷微球。在20 世纪80 年代末，英国与澳大利亚两家公司分别开发出了新型玻璃微球和新型树脂微球，并开展了多项Ⅰ期临床试验[6，7]。在1999 年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了钇[90Y]玻璃微球放射栓塞治疗用于HCC 的定向治疗[8]。FDA 在2002年批准了钇[90Y]树脂微球放射栓塞治疗用于结直肠癌肝转移[9，10]。我国台湾地区早在2008 年便开展应用钇[90Y]放射微球选择性内放疗治疗肝脏恶性肿瘤；香港地区在2010 年开展应用该技术；2021年9 月中国大陆正式引入该技术，并在海南省博鳌超级医院完成首例钇[90Y]树脂微球放射栓塞肝癌介入治疗。现今，使用钇[90Y]放射微球治疗肝脏恶性肿瘤已被多个国际指南及专家共识认作是一种有效的肝癌治疗手段[11]，已在全球50 多个国家和地区开展应用，国内多家肿瘤介入诊疗中心正陆续开展应用该技术。

2 钇[90Y]放射微球类型及作用机理

目前，被FDA 批准的钇[90Y]放射微球有两种类型，即SIR-Sphere 树脂微球（Sirtex Medical Pty Ltd，Australia）、Thera-Sphere 玻璃微球（Boston Scientific Corporation，USA）；其中Sirtex 医药公司在2018 年被远大医药收购，获得SIR-Spheres 钇[90Y]树脂微球产品，并于2022 年在国内获批上市。钇[90Y]放射微球产品特性：Thera-Sphere 玻璃微球主要是将钇[90Y]包裹在玻璃球内，直径为20～30μm，放射性活度为2 500Bq/微球，微球数量为（1.2～8.0）×106/瓶，可用的定制剂量为3～20GBq（按每隔0.5GBq 为1个规格）；SIR-Spheres 树脂微球主要将钇[90Y]附着在微球表面，直径为20～60μm，放射性活度为50Bq/微球，微球数量为（40～80）×106/瓶，目前仅提供3GBq 规格的剂量，但可以分装[12]。

钇[90Y]微球放射栓塞治疗是一种局部内放射治疗方式，通过高选择性或超高选择性肝动脉分支导管注射放射微球至肝内肿瘤供血微动脉处，放射微球集中并滞留于肿瘤内部或肿瘤周围微血管中，发挥局部治疗效应，该技术被称为选择性内放疗（Selective internal radiation therapy，SIRT），FDA 也是基于局部治疗的疗效批准钇[90Y]树脂微球的上市。钇[90Y]微球放射栓塞治疗的理论基础为：肝脏肿瘤的供血主要来自肝动脉系统，正常肝实质的血供大部分来自门静脉系统；原发性肝癌瘤体周围存在大量的微动脉血管丛且微血管密度高于正常肝组织，继发性肝癌瘤体周围则表现出少血管性质。钇[90Y]放射微球治疗肝癌的作用机理主要包括两个方面：①放射效应：钇[90Y]释放β 射线，有效放疗范围约为2.5mm，半衰期约为64h，衰变能量约为2.28MeV，能够损伤肿瘤细胞的DNA 和破坏其他细胞结构，从而杀死肿瘤细胞。②缺血效应：钇[90Y]放射微球直径较小，经肝动脉选择性注射后，会随血流沉积在肿瘤局部，堵塞肿瘤组织的微血管，阻断血液供应，导致肿瘤组织缺氧、营养供应不足，从而抑制癌细胞的生长和扩散。

3 钇[90Y]微球放射栓塞治疗中剂量学分析

在正常组织耐受前提下，向肿瘤组织提供最佳的安全治疗剂量是钇[90Y]微球放射栓塞治疗的关键，同时，术前钇[90Y]放射微球分布的精准预测及术后微球分布的最终验证也尤为重要。值得强调的是，所有患者在给药前均需要接受计划性的肝动脉造影、注射锝99mTc-大颗粒聚集白蛋白（99mTc-MAA）和腹部SPECT/CT、PETCT/CT 等核医学检查。肝动脉造影有助于在肝动脉内选择性置管和识别瘤体非肝动脉的供血分支血管。99mTc-MAA作为钇[90Y]放射微球的替代物模拟分布，对患者进行SPE/CT 或PET/CT 成像，以估计肺分流分数（Lung shunt fraction，LSF）和确定胃肠道返流；其中，钇[90Y]微球放射栓塞治疗绝对禁忌证包括肺分流分数＞20%和栓塞后胃肠道返流[13]。

根据放射微球的产品特性、剂量沉积、肿瘤负荷、瘤周动脉血管分布、残肝体积、肝功能等条件制定个体化剂量，使肿瘤反应最大化，避免损伤正常肝实质，最大限度地减少临床不良事件的发生。钇[90Y]放射微球植入前剂量模拟测定主要有以下5 种方法。

3.1 体表面积（BSA）测定法该方法是测定树脂微球处方活度最常用方法，远大医药在钇[90Y]树脂微球注射液药物说明书中提供的计算公式见（1）～（3）。

3.2 基于器官水平的医用内部辐射剂量（Medical internal radiation dose，MIRD）测定假设放射微球均匀分布在整个目标区域，则方程见（4）[14]。通过CT 扫描测量肿瘤和正常肝脏的体积，通过核医学检查测量留存于肿瘤、正常肝脏和肺部中99mTc-MAA 放射活度比例，可完成对肺、肿瘤区域、非肿瘤区域或整个肝脏的吸收剂量的计算。

3.3 分区模型剂量测定分区模型剂量测定是MIRD方程的扩展，分别用来估计肺、肿瘤区域、非肿瘤区域的吸收剂量[15]，远大医药在钇[90Y]树脂微球注射液药物说明书中所提供的计算公式见（5）～（9）。

3.4 流体力学仿真模拟剂量分布计算流体动力学（Computational fluid dynamics，CFD）是一种基于数字技术的计算机模拟工具，用于预测流体的运动[16]，使用计算机模拟肝动脉血流动力学和放射微球的运输，以预测放射微球的剂量分布[17]。

3.5 基于图像体素的剂量估计核医学检查图像可以从SPECT/CT 或PETCT/CT 中获得，使用图像后处理软件，通过剂量核卷积生成三维吸收剂量图像，完成给药前后三维吸收剂量的对比验证[18]。由于99mTc-MAA 与放射微球之间存在物理差异，以及选择性导管放置位置和注射速度的不同，放射微球无法精确、均匀地分布，使得模拟剂量与实际注射剂量存在差异。

4 钇[90Y]微球放射栓塞治疗的适应证及禁忌证

作者根据自身临床经验和阅读相关文献后对钇[90Y] 微球放射栓塞治疗的适应证总结如下[14，19～25]：①活动状态评分0～2 分，Child-Pugh A/B 级，有或无门静脉癌栓，肿瘤数目≥4 个，即CNLC 分期（Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb 期）和BCLC 分期（B 期、C 期）；②难以手术切除的巨大肿瘤，肿瘤在肝内散在弥漫分布，钇[90Y]微球放射栓塞治疗可作为一种姑息性的治疗方式；③经肝动脉化疗栓塞、系统抗肿瘤药物治疗失败或治疗效果不佳的患者，外科手术切除肿瘤不完全和肿瘤消融不完全的患者，钇[90Y]微球放射栓塞治疗可作为一种补救性的治疗方式；④对于继发性肝转移的患者，如结直肠癌肝转移、胃癌肝转移、肺癌肝转移，钇[90Y]微球放射栓塞治疗可作为一种挽救性的治疗方式；⑤钇[90Y]微球放射栓塞也可作为肝癌患者降期转化治疗、肝移植患者的桥接治疗。

作者根据自身临床经验和阅读相关文献后对钇[90Y]球放射栓塞治疗的禁忌证总结如下[14，19～25]：①肝功能严重受损，出现门静脉高压、黄疸、腹水，Child-Pugh C 级，活动状态评分＞2 分，总胆红素＞2.0mg/dL 或白蛋白＜3.0mg/dL；②肝内胆管梗阻，若采用该治疗方式可能会造成胆汁淤积和肝功能受损加重；③肺功能不全者，若采用该治疗方式可能会导致放射性肺炎，尤其伴有肺动脉高压的患者可增加治疗风险；④通过99mTc-MAA 植入前剂量模拟判定肝动脉血流的肺分流超过20%或肺部辐射剂量超过30Gy；⑤血管造影显示血管解剖结构异常，放射微球经肝动脉血液明显返流至胃、胰腺或肠道；对于出血性疾病或凝血功能异常的患者也不宜使用该治疗方式。

需要注意的是，适应证和禁忌证可能因个体情况而有所不同，因此在决定是否进行钇[90Y]微球放射栓塞治疗时，应咨询专业医生的意见，根据患者病情综合评估。

5 钇[90Y]微球放射栓塞治疗效能评价

钇[90Y]微球放射栓塞治疗作为一种局部治疗，其治疗效能评价包括治疗效果和安全性两个方面。在治疗效果方面，肿瘤缩小、肝功能改善、肝癌标志物数值下降、生存期延长、生存率提高、治疗反应评估等因素常作为临床疗效评价的客观依据。个体化最佳安全有效剂量和不良事件的发生是安全性评价的两个主要依据。基于肿瘤大小的标准在实体肿瘤治疗反应评估方面很有价值，Lee等[26]在研究中指出，钇[90Y]微球放射栓塞治疗的肝细胞癌患者中，肿瘤在1 个月时缩小了2%，3 个月时缩小了14%，6 个月时缩小了28%。然而，肿瘤大小标准通常不足以评估肝癌术后早期钇[90Y]微球放射栓塞后的治疗反应，需要综合其他临床特征。在前瞻性的索拉非尼与放射栓塞治疗晚期肝细胞癌试验中，肿瘤辐射吸收剂量与患者的存活率、肿瘤反应之间具有较高的相关性；接受＜68Gy的参与者中位OS 为5.8 个月（95%CI：4.9～7.4）；接受≥220Gy 的参与者中位OS 为15.2 个月（95%CI：10.4～31.2）；疾病控制的参与者中位肿瘤辐射吸收剂量为121Gy（IQR：86～190Gy），而疾病进展的参与者为85Gy（IQR：58～164Gy）；当肿瘤辐射吸收剂量为100Gy、120Gy 和150Gy 时，肿瘤控制概率模型预测的疾病控制概率分别为72%（95%CI：46%～89%）、81%（95%CI：58%～93%）和90%（95%CI：73%～97%）[27]。在一项针对晚期肝细胞癌的多中心随机两期研究（剂量学-01 试验）中，个体化肿瘤吸收剂量＞205Gy 的患者客观缓解率为76.6%，中位OS 为26.6 个月[95%CI：13.5～NR（not reached）]；肿瘤标准吸收剂量≤205Gy 者客观缓解率为22.2%，中位OS 为7.0 个月（95%CI：4.6～14.8）；有反应者的平均指数病变吸收剂量为（337.6±145.4）Gy，而无反应者的平均指数病变吸收剂量为（210.3±118.2）Gy（P=0.0021），与标准吸收剂量相比，个性化剂量显著提高了局部晚期肝细胞癌患者的客观缓解率[28]。两项被评为低偏倚风险的大型随机对照试验（SARAH和SIRveNIB）发现，SIR-Spheres 和索拉非尼在总生存期或无进展生存期方面差异无统计学意义，尤其是≥3 级不良事件，在索拉非尼组更为常见[29]。

国外部分学者对钇[90Y]微球放射栓塞治疗效能持质疑态度，Abdel-Rahman 等[30]学者对多个临床试验和多篇文献进行总结分析得出：①在不可切除的肝细胞癌患者中，与单独使用索拉非尼相比，放射栓塞治疗和索拉非尼加放射栓塞治疗的效果证据不足；②不能确定放射栓塞加索拉非尼与单独索拉非尼相比是否会影响患者死亡率或不良事件的发生，与索拉非尼相比，放射栓塞似乎获得了同等的生存期和较少的不良反应，但可信度非常低；③在不能切除的肝细胞癌患者中，放射栓塞与化疗栓塞效果的证据也非常不足；④在严重不良事件和生活质量方面，放射栓塞似乎与化疗栓塞没有区别，但证据的可信度非常低。

总体而言，钇[90Y]微球放射栓塞治疗效果和安全性可能会受到不同患者、肿瘤类型和临床情况的影响，因此在使用该治疗方法时，需要综合考虑患者的具体情况，进行个体化的治疗决策。

6 钇[90Y]微球放射栓塞治疗的经济学评价

肝癌患者面临着巨大的经济负担，尤其是中晚期肝癌患者，即使多种免疫靶向药物纳入国家医保，患者的治疗总花费依然是巨大的。在美国，无论分期或治疗方法如何，肝癌患者每年的直接费用从29 354.47 美元到58 529.45 美元不等[31]。据了解，国内肝癌患者钇[90Y]微球放射栓塞治疗每次平均总花费超过30 万元甚至更多。国外常用的卫生经济学评价指标主要有原始成本、获得的生命年（Life years gained，LYG）、质量调整生命年（Quality-adjusted life years，QALY）、增量成本效益比（Incremental cost-effectiveness ratios，ICERs）。通过比较钇[90Y]微球放射栓塞与其他治疗方法的成本，可以评估其经济效益。Manas 等[32]对BCLC A 期、BCLC B 期的肝癌患者进行经济学分析，Thera-Sphere 玻璃微球放射栓塞的治疗原始成本为49 583 英镑，LYG 和QALY 分别为3.05 年、2.24 年，每获得3.05 年的生命年，便会增加17 270 英镑的治疗成本，每获得2.24 年的质量调整生命年，便会增加17 300 英镑的治疗成本；载药微球TACE 的治疗原始成本为33 206 英镑，LYG 和QALY 分别为2.14 年、1.57 年，每获得2.14 年的生命年，便会增加17 059 英镑的治疗成本，每获得1.57 年的质量调整生命年，便会增加23 020 英镑的治疗成本；微球放射栓塞治疗的成本效益优于载药微球TACE。Walton 等[29]对BCLC B 期、BCLC C 期的肝癌患者进行经济学分析，放射微球选择性内放疗的原始成本为29 888～3 0107 英镑，LYG 和QALY 分别为1.110 年、0.682 年；每获得1.110 年的生命年，便会减少278 英镑的治疗成本，每获得0.682 年的生命年，便会减少1 979 英镑的治疗成本；仑伐替尼的治疗原始成本为30 005 英镑，每获得1.243 年的生命年，便会增加97 英镑的治疗成本，每获得0.841 年的质量调整生命年，便会增加28 728 英镑的治疗成本；索拉非尼的治疗原始成本为32 082 英镑，每获得1.183 年的生命年，便会增加1 090 英镑的治疗成本，每获得0.805 年的质量调整生命年，便会增加2 911 英镑的治疗成本；微球放射栓塞治疗的成本效益优于仑伐替尼和索拉非尼。

总的来说，钇[90Y]微球放射栓塞是治疗中晚期肝癌患者的一种经济有效的治疗方法，通过经济学指标可以评估钇[90Y]微球放射栓塞的成本效益，帮助决策者在医疗资源有限的情况下做出合理的决策，选择最具经济效益的治疗方法。

7 总结与展望

随着肝癌治疗理念的更新与发展，钇[90Y]微球放射栓塞可作为肝癌患者的姑息性治疗、降期转化治疗、肝移植的桥接治疗，在国内肝脏肿瘤学领域具有广阔的应用前景。关于钇[90Y]微球放射栓塞治疗的相关内容将在新的中国肝癌治疗指南中进行增补。此外，钇[90Y]放射微球的剂量学分析、血管流体动力学分析微球运动与剂量模拟、多组学数据融合与多模态影像融合分析生存预后和治疗反应、治疗安全性和有效性分析、经济学评价、继发性肝转移的研究、单一和联合治疗方式的临床对照研究，以上将成为钇[90Y]微球放射栓塞治疗的研究重点。