子宫内膜增生中隐匿性子宫内膜癌的危险因素

时娟娟,杨 慧,杜 超,李 南,韩珊珊

(滕州市中心人民医院妇科一病区,滕州 277599)

子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)是全球最常见妇科恶性肿瘤,每天近1000例新发病例[1]。子宫内膜增生(endometrial hyperplasia,EH)是EC的前驱病变。子宫内膜活检病理是EH的诊断金标准,但存在一定漏检率。本文通过对相关文献进行综述,探讨临床上有用且可行的辅助诊断手段,提高临床医师警惕EH发生癌变的风险,利于EC的早期诊断与治疗。

1 临床因素

流行病学研究表明,糖尿病、肥胖等代谢综合征与EC的发生有关。近年来,在子宫内膜活检诊断为EH的患者中,糖尿病被认为是与并发EC风险独立相关的一个因素[2]。糖尿病,特征为高胰岛素状态及胰岛素样生长因子-1增加,使体内游离雌激素增加,雌激素长时间刺激子宫内膜,缺乏孕激素抵抗,从而促进EH到EC的进展。多项研究表明[3-4],在EH患者中,糖尿病与并存癌症的风险显著相关。Raffone等[3]对1597例患者进行荟萃分析发现,糖尿病患者并发EC的风险增加了2倍,显著相关(OR=1.96,95%CI为1.07～3.60,P=0.030)。肥胖与I型EC的发展显著相关[5]。肥胖症作为代谢综合征发展的关键因素,是良性子宫内膜病变发展的风险因素。Wang等[6]发现,体质量指数(body mass index,BMI)作为身体脂肪度量的证据优于腹部脂肪和体重的增加,BMI每增加5kg/m2,女性发生EC的风险分别增加54%、59%和60%。

总结文献发现,年龄和绝经后状态是研究较多的临床预测指标。Cakmak等[7]研究表明,EC风险随着年龄的增长而增加,53岁以后子宫内膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)发生EC的最终病理检出率明显增高(P=0.0005),敏感性为76.67%。Rajadurai等[8]研究显示,绝经后状态是重要的危险因素。对于EAH发生EC的概率,绝经前(13.0%)和围绝经期(16.7%)的癌症发生率明显低于绝经后妇女(42.6%)。孙志红等[9]研究表明,年龄、肥胖、糖尿病是EH患者并发EC独立危险因素,合并危险因素数量越多其并发EC风险越高。但关于年龄临界值和EC相关性的研究存在差异,仍没有研究提示EH和EC之间关系的具体年龄临界值。回顾分析我院2012年至2022年术前诊断为EAH手术患者178例,其中术后升级为EC患者44例为观察组,同期EAH患者134例为对照组。研究发现,观察组和对照组的年龄[(51.86±6.92)岁 vs (49.16±7.02)岁,P=0.028)]、体质量指数[(27.95±4.62)kg/m2vs (26.27±3.82)kg/m2,P=0.018]以及绝经人数(13/44 vs 20/134,P=0.030))比较,差异均有统计学意义。表明肥胖不仅是EC发生的高危因素,也是EH并发EC的风险因素。年龄是不可忽视的危险因素,尤其绝经后女性EAH更应警惕EC的发生。

2 影像学因素

子宫附件超声检查为EH诊断前常用影像学方法。多项研究证实,子宫内膜厚度可作为EH活检标本中隐匿性EC的预测指标。Burrows等[10]表明,子宫内膜厚度>1.1cm是EAH发生EC具有统计学意义的指标(OR=6.10,95%CI为1.32～27.68),敏感性和特异性分别为78.9%和46.4%。对12项研究的综述发现[11],在无症状绝经后妇女中,检测EC和EAH的子宫内膜厚度临界值为10～12.55mm可能为最佳。张莹等[12]研究认为,子宫内膜回声改变伴血流信号增加是EC区别于EAH的特征性超声表现。钟艺等[13]分析显示,超声提示血流信号是EAH术后病理升级的相关危险因素。子宫附件超声子宫内膜厚度区分EAH术后病理升级为EC有局限性,若子宫内膜增厚且回声改变,伴有血流信号的患者,术前需仔细评估,以制定更合理的诊疗方案,警惕EC发生。

虽然EC的诊断依靠手术病理分期,但盆腔MRI常用于确定子宫肌层浸润的深度,宫颈间质受累或盆腔淋巴结转移。盆腔MRI可在术前用于对并发EC的高风险患者进行分层。Liakou等[14]发现,当使用子宫肌层侵犯作为衡量标准时,PPV为89.1%。MRI显示子宫内膜浸润与EAH患者EC风险增加有关。结合年龄、绝经状态等临床特征,其检测恶性肿瘤的准确率提高。Natarajan等[15]发现,MRI在识别子宫内膜复杂性增生患者并发恶性肿瘤或恶性转化方面具有潜在的诊断价值。实施MRI检查组患者导致EAH的手术干预增加了33%,但MRI组最终诊断为EC的比例最高,为55%,而其他患者组为31%和0%,从而使该手术组患者可能从手术治疗中获益。Dueholm等[16]研究发现,由经验丰富的超声科医生进行的经阴道子宫附件超声与MRI在识别高风险癌症方面的总体效率相当。使用MRI参数的风险评分与使用超声检查的风险评分相似,可为妇科医生的决策提供支持[17]。

术前应用盆腔MRI可能改善EC女性的术前评估、分诊和治疗。因此,为了在EH患者中确定EC的相关性,术前应行子宫附件超声及MRI检查,确定危险因素。结合实际情况,可由妇科超声专业组的专家行经阴道子宫附件超声检查筛查,若患者经济情况及医疗机构条件允许可同时行盆腔MRI检查。

3 组织病理学因素

子宫内膜组织活检和刮宫标本是获取子宫内膜组织的常用方法,两者具有等效性,在诊断EC方面具有相同的诊断性能[18]。EH根据两种不同的组织形态学系统分为良性和癌前病变,即WHO(基于结构的复杂程度及病变腺体的核异型评价)和子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)(基于腺体超过间质,病变大小>1mm,与邻近非肿瘤性子宫内膜的细胞学差异三个参数,可主观评估,或客观地通过计算机D评分分析评估)系统。2014年WHO提出双重分类,即无不典型EH和不典型EH,并将“细胞异型性叠加子宫内膜增生定义AH/EIN”;2020年WHO分类继续使用AH/EIN合并术语,将上皮细胞学改变的拥挤腺结构作为基本诊断标准,不同于非肿瘤性腺体。EIN系统将EH分为三类:良性EH、无明显不典型性的EIN和有不典型性的EIN。

Travaglino等[19]研究发现,WHO与EIN系统具有相似的预后价值,可将两种系统结合起来提高准确性。EIN标准更敏感(敏感性98%),更适合于选择需治疗的妇女;而WHO标准(特异性67%)更适合于癌症风险较高的病变。研究表明[20],EH的分类系统中,客观EIN标准与D评分计算在EH发展为癌症的风险分级上明显比WHO标准更可靠。对15项研究的分析显示[2],约32%的EH女性同时诊断为EC,大多数研究仅包括EAH女性。多位学者研究了EH严重程度可否作为EH活检标本中隐匿性EC的预测指标。Rajadurai等[22]研究表明,71例患者样本中,高度腺体拥挤是有统计学意义的指标(OR=21.50,95%CI为2.80～163.10)。Travaglino等[23]发现,腺体复杂性是隐匿性EC的重要标志。多项研究探讨了在初始活检中怀疑恶性肿瘤可否作为EH活检标本中隐匿性EC的预测因子。Burrows等[10]发现,如术前组织病理怀疑是癌,诊断为EC的几率增加13.5倍(95%CI为3.56～51.1)。术前组织病理学是子宫切除术时EAH患者患有EC的最强预测因子。无论是不典型性增加还是腺体复杂性增加,都与并发EC相关。不典型增生是EH患者并发EC的重要预测因素。

4 遗传和分子学因素

大量的生物标记物用以帮助区分癌前病变和良性病变。免疫组化法为临床检测常用方法。最常见的免疫组化标志物之一是富含AT的相互作用结构域1A(ARID1A),一种肿瘤抑制蛋白,参与重要的细胞功能,包括转录调节、DNA损伤修复、DNA合成和DNA甲基化。一项纳入了7项研究、共467例EH患者的研究表明[24],ARID1A缺失作为EAH隐匿性癌的标志物,有极高的特异性(99%),但敏感度较低(33%)。最新一项研究支持上述结果[25]。由于高度敏感性,ARID1A缺失可能是EAH发生隐匿性癌重要的诊断信息,以便对患者采取更有针对性的方法,避免遗漏隐匿性癌症。

PAX2基因是一个由9个组分(PAX1至PAX9)组成的配对盒型基因家族的成员。PAX蛋白参与多种恶性肿瘤的发生,通过反激活靶基因的启动子作为原癌基因,调控细胞生长、自给自足、凋亡和细胞转化。2018年欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)[26]指南中,PAX2的免疫组化评估已被推荐用于区分不典型性EH与无不典型性EH。总结6项研究包括266例正常子宫内膜、586例EH和114例EC组织发现,PAX2表达的降低和缺失在EC和EAH中比在无不典型性EH中更为常见[27]。鉴于PAX2免疫组化的高度特异性,其诊断价值为可能降低过度治疗的发生率,使子宫切除术成为癌前EH的金标准治疗方法。另一方面,由于其敏感性高可作为常规诊断检查以支持组织学诊断。

DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)功能被认为是修复DNA复制过程中产生的错误,其缺陷可能潜在地促进肿瘤的发生。MMR基因功能缺陷可能导致表型异常和微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI),进而增加癌症发生风险[28]。MMR蛋白表达可通过免疫组化法进行评估。MMR蛋白的缺陷涉及四种最常见蛋白中任何一种的表达缺失,表明其中一种相应MMR基因突变的可能性,包括MLH1(mutL同源物1)、PMS2(PMS1同源物2)、MSH2(mutS同源物2)和MSH6(mutS同源物6)。Vierkoetter等[29]对113例EIN活检标本进行PTEN、ARID1A、MSH6、MSH2、MLH1和PMS2 6个基因表达缺失的免疫组化染色,发现所有MMR基因表达缺失的患者均存在共存EC(P=0.029)。Laban等[7]总结所有报道的遗传和分子预测因子中,MMR基因表达缺失的特异性最高。Li等[30]采用全外显子组测序来鉴定30对新诊断的EAH和EC,发现错配修复酶的MSI和缺失在大多数EAH和EC均有表达。微卫星不稳定和(或)MMR蛋白表达的丧失代表了EC发展的早期事件。

2020年WHO女性生殖器肿瘤分类指出,推荐结合生物标记物PTEN、Pax2或MMR蛋白的免疫组化染色在AH/EIN的诊断中是可取的[31]。因此,EH尤其EAH患者,可增加生物标记物ARID1A、PTEN、Pax2或MMR蛋白等检测,以提高隐匿性EC的诊断。

准确量化诊断为EH的妇女患EC的风险,对于制定最合适的临床管理策略至关重要。总之,EH中存在隐匿性EC的可能,临床诊治过程中可从临床因素、影像学、组织病理学以及分子和遗传学方面早期识别子宫内膜癌变的可能高危因素,早期诊断与治疗,以改善预后。