恶性中胚叶混合瘤复发1例报告及诊治方案*

杨海英,路会侠

(大理大学临床医学院,云南 大理 671000)

子宫恶性中胚叶混合瘤(MMMT)又称子宫癌肉瘤(UCS),约占子宫内膜恶性肿瘤的5%[1],主要表现为不规则阴道流血流液、下腹坠痛、腹部包块、盆腔积液等[2]。子宫MMMT术后2年内复发率极高,主要以手术治疗+化疗或放化疗辅助治疗,目前无有效的根除治疗方式。本文报道了1例69岁女性患者,初次因腹痛、盆腔包块就诊,术后病理提示子宫MMMT。3年后再次出现腹痛、腹部包块,再次手术治疗,术后病理提示子宫MMMT累及。通过回溯并结合文献进一步认识复发子宫MMMT,为临床诊治提供参考。

1 临床资料

本院于2019年9月收治1例66岁子宫MMMT患者,2022年9月复发再次入院。原发和复发入院情况及诊疗经过见表1。

表1 患者原发、复发入院情况及诊疗经过

2 讨 论

2.1概论 子宫MMMT在病因、临床表现及流行病学上与子宫内膜癌更相似,但预后不如高级别子宫内膜癌[3]。子宫MMMT恶性程度高,更易发生淋巴结转移及远处转移,复发概率大。

2.2诊断 子宫MMMT侵袭性强,临床表现无特异性,术前肿瘤标记物常常处于正常范围,确诊时多已盆腔转移[4]。病理结果显示,肿瘤组织由恶性上皮和间叶成分共同构成,上皮成分可以表现子宫内膜样癌、浆液性癌、鳞状细胞癌或混合存在;间叶成分为同源性或异源性分化,可以由子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤或软骨肉瘤构成[5]。分段诊刮、宫腔镜下活检可有效诊断MMMT,但取材需同时含有癌和肉瘤2种成分,较为困难,术前确诊率仍然偏低。辅助检查可评估病变浸润程度、淋巴结受累和转移情况,为手术方式提供参考。正电子发射断层显像-X线计算机体层成像常提示子宫形态增大,对淋巴结及子宫外转移灵敏度较高,可用检测远处转移和疾病复发[6]。复发MMMT临床表现无特异性,可根据辅助检查及既往首发情况考虑诊断。

有研究表明,国际妇产科联合会(FIGO)分期、癌灶浸润肌层深度、淋巴血管间隙浸润(LVSI)、附件和浆膜受累、细胞学检查阳性和淋巴结转移均是MMMT复发相关的危险因素[7]。该例患者首次发病以腹痛、腹部包块为主要表现,肿瘤标志物CEA、CA125均不高,术前未行MRI及诊断性刮宫,未能确诊并分期。根据术后病理结果确诊为子宫MMMT,浸润至子宫浆膜层,局部脉管内见癌栓,临床病理分期为Ⅲ期。患者3年后再次出现腹痛、腹部包块,临床表现无特异性。CEA、CA125仍不高,但结合临床病史,考虑MMMT复发。

MMMT无论首次发病还是复发,主要依靠术后病理结果确诊。该患者2次免疫组织化学表现出一定差异,首发以CA125、ER、PR阳性表现为主,复发以Vimentin、P16、P53阳性表现为主。目前很少有研究描述癌肉瘤的免疫组织化学特征,认识主要来自子宫内膜癌。CA125在MMMT中染色阳性[8]。术后血清CA125与MMMT患者死亡风险呈正相关[9]。免疫组织化学中CA125是否有同样的意义尚属未知。UCS上皮成分可以表现内膜样癌,受雌激素影响,ER及PR往往呈阳性[10]。P53在浆液性癌表现为强阳性,被推荐用于评估子宫内膜癌复发风险[11]。大部分MMMT属于P53异常,具有侵袭性[12]。P16基因用于评估子宫内膜癌患者的预后[13]。CHEN等[14]证明在UCS中P16、P53可见表达,且在上皮细胞和间充质细胞成分中无差异。肉瘤及部分上皮成分表达Vimentin及Ki-67阳性率大于60%,提示癌和肉瘤共同起源于中胚叶[3]。2次术后病灶免疫组织化学的差异,对治疗及预后是否有意义,还需进一步明确。

2.3治疗 回顾患者诊疗经过,3年前拒绝行盆腔淋巴结清扫术,手术未达R0(无肿瘤残余)切除,术后共化疗3次,未定期化疗及复查。3年后子宫MMMT复发,在评估复发部位、包块大小、患者个人身体情况等因素后再次手术及化疗。术中见癌灶广泛转移,累及盆腔、膀胱、肝脏等,复发手术治疗未达R0切除。

根据《子宫癌肉瘤诊治中国专家共识(2020 年版)》[15],早期患者参照子宫内膜癌行全面手术分期(含淋巴结),但淋巴结清扫仍有异议。该患者3年前术中未行淋巴结或大网膜切除,GOKCE等[16]报道主动脉旁转移淋巴结的存在、子宫浆膜扩散、盆腔外转移及病理分期与MMMT疾病3年总生存期(OS)相关。ÜKÜR等[17]认为淋巴结转移与MMMT患者无病生存期(DFS)和OS相关。欧阳婧等[18]报道淋巴结切除术对疾病分期有指导作用,但与MMMT疾病复发及预后无相关性。淋巴结清扫能否改变疾病预后、预防复发,仍需进一步研究讨论。

MMMT患者术后可以选择化疗、放疗或联合多模式治疗(CMT),有可能提高OS[19]。该例患者3年前术后化疗3次,方案为“多西他赛 100 mg d1,卡铂700 mg d2”,符合《子宫癌肉瘤诊治中国专家共识(2020 年版)》[15]MMMT患者一线用药。在术后第3年再次复发,术后化疗方案为“依托泊苷0.15 g d1～3,奈达铂110 mg d1”共6次。患者第6次化疗2个月后死亡。针对复发MMMT相关治疗尚无统一共识,复发性和持续性MMMT的化疗方案可选择卡铂联合紫杉醇,有一定的疗效[20]。WONG等[21]报道CMT治疗比单独化疗或放疗的患者5年OS明显改善。但CMT的顺序仍存在争议。有报道预先使用辅助化疗,然后进行放疗,包括外束放疗和阴道近距离放射治疗,再接受化疗的“三明治”疗法可能是MMMT患者的有效治疗方案[22]。也有报道同时给予放化疗可获得更好的生存终点[23]。该例患者若使用CMT或“三明治”疗法,能否减少复发或推迟复发时间不得而知。

MMMT靶向治疗、免疫治疗处于临床试验阶段。曲妥珠单抗在HER表达异常的MMMT患者中有抗肿瘤作用,且在复发性UCS中疗效超过其他药物[24]。叶酸受体α在HER2缺失的MMMT患者中的表达可能是新的治疗靶点[25]。血管内皮生长因子(VEGF)在MMMT的癌性成分中高表达,抗VEGF治疗有望用于MMMT[26]。BOSTROM等[27]开发出可同时识别HER2和VEGF的单抗bH1,可能为MMMT的治疗提出新策略。这些新的治疗方向尝试用于复发病例,能否改善预后需进一步探讨。

综上所述,子宫MMMT复发主要表现为腹部疼痛和腹部包块,诊断无特异性,影像学检查可以帮助评估疾病浸润程度和制定手术方式。手术仍然是主要治疗方案,但淋巴结清扫能否减少复发仍有异议。CMT是很好的辅助治疗,靶向治疗和抗血管治疗也已有一些探索性研究,但针对复发MMMT研究甚少,诊疗方案仍在探索中。