矿物类中药治疗失眠的药理作用及临床应用研究进展*

柴士伟，范栢爽，宋学姣，庄朋伟

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.天津中医药大学，天津 301617）

失眠又称睡眠障碍，是由于睡眠持续过程紊乱，干扰正常睡眠周期，影响人们工作和生活的一种疾病[1]。失眠可由多种因素引起，病因复杂，其发病机制主要与调节神经递质的异常表达，减少炎性因子、氧化应激因子的释放，下调下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激素的分泌等相关[2-4]。临床表现为：入睡困难、早醒、醒后难入睡等。流行病学研究显示，全球每年出现失眠的人群约占27%[5]，中国成人失眠的发生率约占38%，且呈现上升趋势[6]。失眠虽不致命，但长期持续状态会增加很多疾病的危险因素，如心血管病、糖尿病、神经行为功能障碍等[7-8]。

表1 治疗失眠矿物类中药Tab.1 Mineral Chinese medicine for treating insomnia

表2 治疗失眠复方（含矿物类中药）Tab.2 Traditional Chinese medicine compound(containing mineral Chinese medicine) for treating insomnia

1 单味矿物类中药治疗失眠的药理作用

1.1 龙骨 龙骨为古代大型哺乳类动物象类、三趾马类、牛类等骨骼的化石或象类门齿的化石。功效为镇静安神、收敛固涩、平肝潜阳，可生用或煅用[12]。生龙骨具有安神，协调机体阴阳平衡的作用。煅龙骨则增强敛汗、收湿之效，治疗失眠伴自汗、便溏的患者[13]。动物实验显示[14]，龙骨水煎液通过延长正常大鼠的总睡眠时间，缩短戊巴比妥钠大鼠的入睡潜伏时间，发挥良好的镇静安神作用。

1.2 牡蛎 牡蛎为长牡蛎、大连湾牡蛎或近江牡蛎的贝壳，具有重镇安神、软坚散结、潜阳补阴的作用。主要治疗惊悸失眠、眩晕耳鸣、瘰疬痰核等病症[15]。煅后可增强收敛固涩和制酸止痛的作用，用于失眠伴滑脱不禁，胃痛泛酸等情况[16]。临床上牡蛎常与龙骨配对，能使人体快速进入镇静状态，广泛用于阴虚阳亢所致的失眠、心悸等疾病。有实验显示[17]，牡蛎混悬液连续给药使小鼠产生明显的镇静作用，并呈现量效关系，其作用机制可能与下调小鼠脑内5-羟色胺（5-HT）的表达，上调γ-氨基丁酸（GABA）的表达相关。

1.3 磁石 磁石具有镇惊安神、平肝潜阳的作用，用于治疗惊悸失眠、头晕目眩、肾虚气喘等病[18]。实验表明[19-22]，磁石可缩短戊巴比妥钠大鼠的入睡潜伏时间，增加入睡率，发挥中枢抑制作用，且煅磁石的抑制作用优于生磁石。磁石还能延长大鼠的睡眠时间，影响大鼠睡眠时相，延长慢波睡眠期（Ⅱ期）和快速动眼睡眠期，效果优于养心安神类中药。

1.4 紫石英《本草纲目》中记载紫石英“上能镇心，重以去怯也；下能益肝，湿以去枯也”。表明其具有镇心安神、降逆气、填补肝肾的作用。临床用于治疗失眠、心悸怔忡、肺寒咳逆等病症[23-24]。药理实验表明，紫石英对小鼠没有明显的毒副作用，能减少正常小鼠的自主活动次数，延长戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间[25]，展现出紫石英的安全性和镇静安神作用。

1.5 青礞石 青礞石，具有坠痰下气、平肝镇惊之功，临床上治疗痰热内扰型失眠，症见多梦、惊悸不安、烦躁[26]。实验显示[27-28]，青礞石可通过调节大鼠脑内神经递质，抗氧化应激反应等途径发挥抗失眠作用。它能降低兴奋性神经递质谷氨酸、天冬氨酸的表达，增加抑制性神经递质甘氨酸的表达。它能通过清除氧自由基，提高脑组织的抗氧化活力，改善神经系统的功能状态，也能通过维持脑内离子浓度的动态平衡，改善神经系统的稳定性，对神经元的正常功能和神经信号传导起到至关重要的作用。

1.6 琥珀《本草纲目》中提及琥珀能安五脏、定魂魄、消瘀血、通五淋、壮心明目、止痛安神，用于治疗心神不宁、失眠多梦、癫痫、经闭、小便涩痛、瘀血等病。生活中也可用琥珀冲茶，起到镇静安神的作用[29-30]。其主要成分琥珀酸具有明显的中枢抑制作用，能减少正常大鼠的自主活动，缩短入睡时程，延长睡眠时间[31]，这些特性表明琥珀对改善睡眠和舒缓神经系统有一定的潜在益处。

1.7 朱砂 朱砂，广泛应用于失眠、心悸、癫痫、惊风等疾病的治疗。朱砂中含硫化汞，不溶于水，在体内也不易被吸收，但若大剂量或长时间服用，可引起中毒反应[32-33]。故临床上多配伍其他中药一起服用，控制用量和使用时间，确保用药安全性。实验发现[34-35]，朱砂能抑制由苯丙胺导致的小鼠兴奋及戊四氮引起的惊厥反应，提高水合氯醛的催眠作用，协同戊巴比妥钠作用增加小鼠的睡眠率，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，表明朱砂对中枢神经系统有一定的抑制作用。

1.8 珍珠 珍珠具有安神定惊、明目去翳、解毒生肌的功效，用于治疗惊悸失眠、惊风癫痫等病，临床常以细粉形式入药[36-37]。动物实验显示[38]，珍珠粉可显著升高小鼠脑内抑制剂性神经递质5-HT、5-羟吲哚乙酸的含量，降低兴奋性神经递质去甲肾上腺素（NE）的含量，还能调节促肾上腺皮质激素水平[39-40]。提示珍珠粉可能通过调节神经递质表达和HPA 轴激素分泌发挥对中枢神经系统的抑制作用。

2 含矿物类中药的复方制剂治疗失眠的应用

临床上应用矿物类中药常以复方的形式治疗失眠，通过多成分、多靶点之间的协同作用，减轻单一成分产生的不良反应，以发挥更高的疗效。通过查阅文献，发现很多经典汤剂或中成药（含矿物类中药）在治疗失眠时已取得显著的临床效果，以下介绍的复方制剂已通过临床研究和动物实验明确其有效性及作用机制。

2.1 柴胡加龙骨牡蛎汤 柴胡加龙骨牡蛎汤，用于治疗多种情况引起的失眠，如围绝经期失眠、糖尿病相关失眠、抑郁所致失眠等。方中龙骨、牡蛎作为臣药，发挥重镇安神作用，主要化学成分为无机元素，包括碳酸钙、磷酸钙、氧化镁等。当代人常因气机不畅，情绪抑郁，郁而化火，扰乱心神，最终导致失眠。此汤剂对肝郁化火型失眠有很好的疗效，能显著延长睡眠时间。对枢机不利型失眠，能改善睡眠质量和情绪状态[40-43]，治疗后有效率较高，且未出现反弹情况。由此可见，柴胡加龙骨牡蛎汤有助于改善失眠症状，发挥其疏肝解郁、清肝泄火、安神助眠的作用。

其发挥抗失眠作用主要通过升高大鼠脑中5-HT 含量，降低多巴胺、NE 含量[44]；抑制单胺氧化酶-A 活力，降低丙二醛、超氧化物歧化酶水平[45]；降低肾上腺皮质激素和皮质酮水平，从而降低对HPA 轴的兴奋性[46]，说明柴胡加龙骨牡蛎汤能调节神经递质、氧化应激因子的表达、影响HPA 轴激素的分泌，以达到促进睡眠的效果。

2.2 朱砂安神丸 朱砂安神丸，临床用于治疗心神烦乱、失眠多梦、惊悸不宁等疾病[47]。方中朱砂为君药，质重性寒，专入心经，发挥重镇安神、清火除烦的作用。朱砂中含硫化汞，具有一定毒性，需严格控制用量。该药能延长阴虚火旺型失眠、慢性失眠、顽固性失眠患者的睡眠时间，还能显著改善维持性血液透析患者的轻度入睡困难[48-49]。有研究显示[50]，120 例失眠患者服用朱砂安神丸后，治疗总有效率明显升高，不良反应较少，表明朱砂安神丸对失眠患者产生积极的治疗效果，且相对安全。

动物实验显示，其作用机制与调节神经递质的表达相关，通过降低大鼠脑内5-HT、NE 的含量，提高GABA 含量，来缩短大鼠觉醒时间，延长总睡眠时间和睡眠周期时间[51-52]，最终改善失眠状态，缓解症状。

2.3 桂枝甘草龙骨牡蛎汤 桂枝甘草龙骨牡蛎汤来源于张仲景的《伤寒杂病论》，方中龙骨、牡蛎为佐药，能重镇潜敛、安神定悸，令神志安静而烦躁可解。此方作为治疗烦躁型失眠的经典方，常用于女性更年期失眠，能改善睡眠质量，提高睡眠效率，且减少患者血清中兴奋性神经递质（谷氨酸、多巴胺）的含量、增加抑制性神经递质（GABA，5-HT）的含量[53]，通过纠正人体神经递质的代谢紊乱，发挥抗失眠作用。动物实验显示[54]，该方能调节阳虚型失眠大鼠脑中NE、5-HT 的含量，效果与西药氯硝西泮相当，显示良好的治疗作用。

2.4 磁朱丸 磁朱丸，具有摄纳浮阳、重镇安神的功效，用于治疗顽固性失眠。方中磁石和朱砂分别为君药和臣药，能镇惊安神、补肾阴、清心火[55]。有研究采用磁朱丸结合参松养心胶囊治疗失眠患者，与阿普唑仑治疗相比，结果表明磁朱丸联合用药组疗效优于阿普唑仑组，且不良反应少，药物依赖作用不显著[56]，这正体现了中医药治疗失眠的独特优势。药理实验显示，磁朱丸可延长失眠大鼠的慢波睡眠期（Ⅱ期）和快动眼睡眠期，从而延长睡眠时间，改善睡眠质量[57-58]。

2.5 天王补心丹 天王补心丹由人参、茯苓、朱砂等中药组成，具有滋阴清热、养血安神之功效，用于治疗阴虚血少型、阴虚火旺型失眠[59-60]。其中朱砂作为佐药，能镇心安神，以治其标。一项Meta 分析结果显示[61]，天王补心丹适用于不同年龄段的失眠患者，能显著缩短入睡时间，提高日间功能，相比于西药治疗，安全性更高，不良反应更少。

天王补心丹能降低大鼠炎症因子白介素-21、外周血核因子-κB、肿瘤坏死因子-α 的水平；提高超氧化物歧化酶与谷胱甘肽过氧化物酶的活性、降低丙二醛表达；还能调节海马组织中凋亡因子的水平[62-65]，说明天王补心丹通过抗炎、抗氧化、抗凋亡途径来发挥安神作用。

3 小结

失眠是临床上常见且难治愈的疾病，西药治疗失眠疗效显著，但长期用药存在诸多问题。中医药治疗失眠具有作用温和、疗效佳、不良反应少的优势。合理利用有效且无依赖性的安神类中药，已获得很好的临床效果，特别是一些矿物药尤为重要。为响应国家发展中医药的号召——“研发生产更多适合中国人生命基因传承和身体素质特点的‘中国药’”，可以研发新型矿物类中成药治疗失眠，但对于现有的研究，存在许多问题有待进一步解决。1）缺乏多中心、大样本、随机对照试验：对矿物类中药的临床研究多为临床观察，样本量较少，缺乏标准的阳性对照。2）作用机制阐释不深入：对作用机制的研究缺乏系统的探讨，各药物作用机制之间的相互联较少，对于个体的整体认识仍比较浅显，需深入挖掘。3）缺少对矿物类中药的质控研究：缺乏对矿物类中药的质量控制和标准化研究，以确保其安全性和有效性。4）科研支持不足：对矿物类中药的科学研究支持力度不大，包括对药理学、药效学及临床应用的深入研究，应明确其在失眠治疗中的具体作用及潜在的不良反应。今后需对矿物药开展更多研究，结合矿物药及失眠疾病的特点进行合理优化，充分开发和利用矿物药资源。