口服中成药治疗2 型糖尿病性骨质疏松症的网状Meta 分析*

2024-04-03严正马佳崔胤哲许博代俊泽张博宇张旭明谢雁鸣

天津中医药 2024年3期

严正，马佳，崔胤哲，许博，代俊泽，张博宇，张旭明，谢雁鸣

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院望京医院运动医学三科，北京 100102；3.中国中医科学院望京医院脊柱二科，北京 100102；4.中国中医科学院望京医院运动医学二科，北京 100102）

2 型糖尿病性骨质疏松症（T2DOP）是一种慢性骨代谢疾病，由2 型糖尿病（T2DM）引发，以血糖升高、骨组织量减少、骨微结构受损、骨密度降低、骨脆性提高、易骨折等为特点[1]。全世界糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病性骨质疏松症患者的数量也相应增加[2]，临床研究表明，骨质疏松症已经被认为是2 型糖尿病的重要骨骼并发症之一[3]。T2DM 患者出现骨质疏松症情况较多，因其初期诊断较为模糊而易被忽视，后期易发生骨折，可严重干扰患者正常生活，因此，减少骨质疏松症的产生与发展对T2DM患者有积极意义。西医治疗通常采取补钙、调节性激素、补充降钙素类以及双膦酸盐类等治疗，但在西医常规治疗中仍有不良反应、效果不明显等问题。

近年来，中医治疗方案如汤剂、中成药等在T2DOP的防治方面日益受到重视。中医概念中糖尿病可归属“消渴”，骨质疏松症可归属“骨痿”，因此T2DOP可归为消渴与骨痿并病。临床上以疼痛作为最常见、最主要的症状，病位多在肝、肾，病机为肝肾不足，筋脉失养。《普济方》言：“夫消肾者……纵然食物，不生肌肤，腿胫消细，骨节酸疼，小便滑数。”中医发病机制为肾脏气阴两虚致瘀阻脉络，脾胃气衰而不生肌肤，因此治疗上宜补脾益肾、补气养阴、化瘀通络，对全身整体调节，维持阴阳平衡状态。近些年，中医治疗方案（如中药或中成药等）已经广泛应用于临床之中，但不同中成药之间的疗效差异尚未明确，故可通过现有的相关临床随机对照试验（RCT）研究进行网状Meta 分析（NMA），探究口服中成药治疗T2DOP 的效果，以期为临床使用中成药治疗T2DOP 提供循证依据。

1 资料和方法

本研究已在PROSPERO 平台（https：//www.crd.york.ac.uk/）注册，注册号为：CRD42022375310。

1.1 纳入标准 1）研究设计：临床RCT，语种不限。2）研究对象：（1）糖尿病限定为2 型糖尿病，诊断符合《中国老年2 型糖尿病防治临床指南（2022 年版）》[4]中的诊断标准；骨质疏松症诊断符合《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识（第三稿·2014 版）》[5]中的标准。（2）患者年龄、性别不限。3）干预措施：对照组采用西医常规药物治疗方案（CT），包括低盐低脂糖尿病饮食、钙剂、双膦酸盐类药物、注射胰岛素、口服降糖药等，西药规格、剂量不限。治疗组采用中成药或与西医常规治疗联用，服药方式为口服。4）结局指标：至少包含总有效率、腰椎骨密度、股骨颈骨密度、骨钙素、空腹血糖、糖化血红蛋白、不良反应中任意1 个。

疗效判断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[6]：显效为骨密度（BMD）增加，运动时稍感腰背部疼痛，静息时无明显感觉，对日常生活无影响或疼痛感完全缓解，血糖指标恢复正常或较治疗前下降明显；有效为BMD 略微增加，运动时腰背部疼痛明显，静息时仍有痛感，影响日常生活，血糖指标较治疗前略微下降；无效为BMD 未改变，腰背部仍疼痛或较前加重，或血糖指标较治疗前改善不明显。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%；BMD 为双能X 线方式测量，单位为g/cm2。

1.2 文献排除标准 1）不符合纳入标准者，研究对象不属于T2DOP 患者，或合并与糖尿病无关的严重疾病。2）入组前3 个月内服用糖皮质激素类等影响骨代谢的药物者。3）治疗组治疗措施除西药常规治疗，使用非中成药治疗方案（如中成药联用针灸、养生功法等，以及汤剂、院内制剂等非中成药药物）。4）内容完全相同的文献。5）系统评价及再评价、Meta 分析、理论机制探讨、临床经验总结、动物基础实验、会议类报告、病例分析讨论等文献。6）研究无可提取的结局指标。

1.3 检索策略计算机检索建库至2023 年8 月31 日中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang Data）、中国生物医学文献服务系统数据库（SinoMed）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase八大中英文数据库。按照各文献数据库的检索要求，通过限定主题词与自由词以保证无遗漏地完成文献检索。中文检索词：糖尿病性骨质疏松、糖尿病、骨质疏松、消渴、骨痿、胶囊、中成药、丸、颗粒等；英文检索词：diabetic osteoporosis、type 2 diabetes、osteoporosis、pill、granule、capsule、tablet 等。详细检索策略见图1，以中国知网为例，检索纳入文献流程参照PRISMA 声明。检索完成后，将文献导入Endnote 进行相关文献管理与分析。

图1 中国知网检索式Fig.1 CNKI search formulation

1.4 文献筛选与资料提取纳入研究由两名评价者严格遵循纳入及排除标准独立筛选，并使用EndNote X9 软件对纳入文献进行归纳整理。第一步先通过导入的文献标题与摘要对研究文献进行初筛，排除内容不符的文献，第二步下载并浏览全文，判断是否符合纳入、排除标准，确定最终是否采纳。最终纳入的文献使用Excel2016 整理数据资料并提取内容，包括作者、出版年份、样本量、性别、病程、治疗组方法、对照组方法、疗程、结局指标、偏倚风险评估等。纳入文献与内容提取需两名评价者独立完成并交叉核对，出现意见不一致时需与第3 名评价者共同讨论判断。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价两名评价者使用Cochrane 手册5.3 建议的偏倚风险评估工具对各研究进行偏倚风险的评价，独立完成并交叉核对。包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性报告偏倚、其他偏倚，研究文献分为高风险、低风险和不清楚的风险。在偏倚风险评估过程中产生分歧时，需与第3 名评价员共同讨论决定。

1.6 统计分析运用R 语言4.2.1 软件，采用R 程序包BUGSnet 完成贝叶斯网状Meta 分析。纳入结局指标中二分类变量以比值比（OR）作为效应量，连续性变量以均数差（MD）作为效应量，并标出95%置信区间（CI）。利用nma.model 函数进行模型拟合并识别潜在的异常值，比较固定效应和随机效应模型中偏差信息准则（DIC）值，对各个组模型的选择采用“模型拟合”越低越好，模型越简约越好的原则，选择适合的模型并进行分析[7]。

生成网状Meta 分析模型后，利用nma.run 函数进行贝叶斯网状Meta 分析，设置MCMC 算法的老化n.burnin=1 000，迭代n.iter=50 000 和适应次数n.adapt=10 000。利用net.plot 函数绘制网络关系图，nma.rank 函数绘制治疗排名结果图，使用SUCRA和rankogram 图预测各个干预措施的排序概率，nma.league 函数绘制排名表热图，nma.forest 函数绘制森林图。

2 结果

2.1 文献筛选结果根据检索策略各数据库共检索到文献1 825 篇，包括中文数据库1 640 篇，英文数据库185 篇。根据纳入及排除标准1 798 篇文献不符合要求，最终共27 篇[8-34]文献被纳入网状Meta分析，所有纳入研究均为中文文献，具体流程详见图2。其中中成药的选择包括金天格胶囊8 篇，仙灵骨葆胶囊4 篇，糖脉康颗粒6 篇，六味地黄丸3 篇，糖骨康颗粒3 篇，骨疏康胶囊3 篇。

图2 文献筛选流程Fig.2 Literature screening flow chart

2.2 纳入研究的基本特征纳入的27 项研究均为双臂研究，涉及2 930 例患者，总平均年龄为64 岁左右，平均病程7 年左右。结局指标方面，16 项研究[12-18，20-21，24，26-27，31-34]报道了总有效率，涉及6 种治疗方案，共涉及1 693 例患者；18 项研究[8，10-16，18-22，25-26，29，32，34]报道了腰椎骨密度，涉及7 种治疗方案，共涉及1 788 例患者；19 项研究[8-11，13-17，19-21，23-26，32-34]报道了股骨颈骨密度，涉及6 种治疗方案，共涉及1 940 例患者；15 项研究[8-11，14，16，19-20，24，26-28，32-34]报道了骨钙素，涉及5 种治疗方案，共涉及1 663 例患者；12 项研究[9，16，20，22，27-34]报道了空腹血糖，涉及5 种治疗方案，共涉及1 405 例患者；12 项研究[9，16，20-22，28-34]报道了糖化血红蛋白，涉及6 种治疗方案，共涉及1 275 例患者；9 项研究[8，11，14-15，19-20，24，29，34]报道了不良反应。纳入研究的具体特征详见表1。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included research

2.3 质量评价通过偏倚风险评价工具Cochrane评估了每个研究的偏倚风险，利用R 语言中rob_summary 函数完成汇总，评估结果见图3。所纳入文献中有2 篇[16，21]采用治疗方法作为随机分配方法，评价为高风险，19 项研究[8，10-11，15，17-20，22，24-28，30-34]报告随机分配方案的方法，主要为乱数表法、随机区组法等，评价为低风险，其余仅提及随机，分配方法不清楚。仅有2 项研究[30-31]提及分配隐藏方案并且对试验人员及被试验者使用了盲法，其余研究均未提及分配隐藏及双盲。仅1 篇[30]文献出现脱落情况，所纳入文献均未存在选择性报告的问题，其他偏倚情况也未说明。

图3 纳入研究的偏倚风险评价Fig.3 Risk assessment of bias in included studies

2.4 网状关系图与模型选择 6 种结局指标的证据网络见图4，证据网络图中口服中成药治疗方案以圆点表示，该治疗方案的患者病例数量用圆点大小表示；线段表示两种治疗方案之间可直接比较，两种治疗方案之间可直接比较的文献数量以线段的粗细表示。以结局指标总有效率的证据网络图为例，图中可见总体以常规治疗为中心，治疗方案分别为TGK+CT、TMK+CT、XLGB+CT、GSK+CT、JTG+CT、CT，其中CT 组的研究数量最多，CT 与JTG+CT之间的研究数量最多。所有结局指标中均无闭合环，故不进行不一致性检测。

在社会节奏越来越快的社会背景下，人们的工作和生活压力越来越大，人口亚健康严重，老龄化加剧，人们需要通过旅游活动舒缓身心、强健体魄，尤其需要走进自然、贴近自然，在山水之间释放生活和工作压力。中国自然旅游资源丰富、人文历史厚重，吸引了国内外大量游客，不久之后，世界上最大的国际旅游目的地就可能是中国，中国也将成为世界上最主要旅游客源地之一，旅游业的蓬勃发展必然需要大量旅游人才，尤其需要应用型本科院校旅游专业培养出实践能力强、能迅速上岗的特色人才，特别是具有创新创业的特色人才，只有如此，各应用型本科院校才能不断提升人才质量，合理调整旅游人才结构，促进旅游产业快速发展，保持区域经济良好发展态势。

图4 各结局指标证据网络图Fig.4 Evidence network diagram of each outcome index

通过对结局指标的模型拟合，根据DIC 值可辅助判断最佳的效应模型。本研究中总有效率选择固定效应模型，腰椎骨密度、股骨颈骨密度、骨钙素、空腹血糖、糖化血红蛋白选择随机效应模型，具体数值见表2。

表2 模型拟合Tab.2 Model fitting

2.5 总有效率共16 项研究报道了总有效率，包括5 种干预措施，证据网络图显示CT 组的患者数量最多，CT 与JTG+CT 之间的研究数量最多，共形成5 对直接比较和10 对间接比较，NMA 结果表明，其中4 对比较差异具有统计学意义，见图5。结合森林图的分析结果显示，除骨疏康胶囊+常规治疗与常规治疗比较差异无统计学意义外，其余中成药联合CT 与CT 相比，能明显提高总有效率，包括糖骨康颗粒、糖脉康颗粒、仙灵骨葆胶囊、金天格胶囊，差异有统计学意义，见图6。其中，糖脉康颗粒联合西医常规治疗对于总有效率的改善最为明显。与CT相比，TMK+CT[OR=1.93，95%CI（1.22，2.75）]、TGK+CT [OR =1.82，95% CI（1.16，2.51）]、XLGB +CT [OR =1.58，95%CI（0.68，2.63）]、JTG+CT[OR=1.40，95%CI（0.87，1.97）]在提高总有效率方面的治疗效果更好，差异有统计学意义，其余治疗措施无统计学差异。

图5 总有效率排名表热图Fig.5 Ranking heat map of total effective rate

图6 总有效率森林图Fig.6 Forest map of total effective rate

根据SUCRA 图结果显示，治疗措施越有效则SUCRA 值越大，见图7。糖脉康颗粒与西医常规治疗联合可能是改善总有效率的最佳治疗方案，具体排序前3 名如下TMK+CT（82.58%）>TGK+CT（76.95%）>XLGB+CT（62.17%）。

图7 总有效率SUCRA 图与rankogram 图Fig.7 SUCRA and rankogram of total effective rate

2.6 腰椎骨密度共18 项研究报道了腰椎骨密度，包括6 种干预措施，证据网络图显示CT 组的患者数量最多，CT 与TMK+CT 之间的研究数量最多，共形成6 对直接比较和15 对间接比较，NMA 结果表明，其中7 对比较差异具有统计学意义，见图8。结合森林图的分析结果显示，JTG+CT、TGK+CT、TMK+CT、XLGB+CT 差异有统计学意义，这些中成药联合CT 与CT 相比，能提高腰椎骨密度，见图9。其中，金天格胶囊联合西医常规治疗对腰椎骨密度的改善最为明显，与CT 相比，JTG+CT[MD=0.10，95%CI（0.08，0.14）]、XLGB+CT[MD=0.09，95%CI（0.05，0.14）]、TGK+CT [MD=0.08，95%CI （0.03，0.13）]、TMK+CT[MD=0.06，95%CI（0.04，0.08）]在提高腰椎骨密度方面的改善效果更好，差异有统计学意义，其余治疗措施统计学差异无统计学意义。根据SUCRA 图结果显示，JTG+CT 可能是增加治疗后腰椎骨密度的最佳治疗方案，排序前3 位如下：JTG+CT（91.79%）>XLGB+CT（77.71%）>TGK+CT（68.22%），见图10。

图8 腰椎骨密度排名表热图Fig.8 Ranking heat map of lumbar BMD

图9 腰椎骨密度森林图Fig.9 Forest map of lumbar BMD

图10 腰椎骨密度SUCRA 图与rankogram 图Fig.10 SUCRA and rankogram of lumbar BMD

2.7 股骨颈骨密度共19 项研究报道了治疗前后股骨颈骨密度，涉及5 种干预措施，证据网络图显示CT 组的患者数量最多，JTG+CT 之间的研究数量最多，共形成5 对直接比较和10 对间接比较，NMA结果表明，其中JTG+CT、XLGB+CT 与CT 比较的差异具有统计学意义，见图11。结合森林图的分析结果显示，金天格胶囊联合西医常规治疗对股骨颈骨密度改善最为明显，见图12。与CT 相比，JTG+CT[MD=0.11，95%CI（0.06，0.16）]、XLGB+CT [MD=0.07，95%CI（0.01，0.14）]在提高股骨颈骨密度方面效果更好，其余治疗措施差异无统计学意义。根据SUCRA 图结果显示，JTG+CT 可能是增加治疗后股骨颈骨密度的最佳治疗方案，排序前3 名如下：JTG+CT（85.81%）>LWDH+CT（55.31%）>XLGB+CT（55.18%），见图13。

图11 股骨颈骨密度排名表热图Fig.11 Ranking heat map of femoral neck BMD

图12 股骨颈骨密度森林图Fig.12 Forest map of femoral neck BMD

图13 股骨颈骨密度SUCRA 图与rankogram 图Fig.13 SUCRA and rankogram of femoral neck BMD

2.8 骨钙素共15 项研究报道了治疗前后骨钙素，涉及4 种干预措施，证据网络图显示CT 组的患者数量最多，JTG+CT 与CT 之间的研究数量最多，共形成4 对直接比较和6 对间接比较，NMA 结果表明，其中8 对比较差异具有统计学意义，见图14。结合森林图的分析结果显示，JTG+CT、LWDH+CT 差异有统计学意义，这些中成药联合CT 与CT 相比，能降低骨钙素，见图15。其中，金天格胶囊联合西医常规治疗对骨钙素的改善最为明显。与CT 比较，JTG+CT [MD=2.58，95%CI（1.82，3.37）]、LWDH+CT[MD=1.34，95%CI（0.10，2.57）]在提高骨钙素方面效果更好，其余治疗措施无统计学意义。根据SUCRA图结果显示JTG+CT 可能是降低骨钙素方面的最佳治疗方案，排序前3 名如下：JTG+CT （98.31%）>LWDH+CT（71.35%）> TMK+CT（59.59%）。见图16。

图14 骨钙素排名表热图Fig.14 Ranking heat map of BGP

图15 骨钙素森林图Fig.15 Forest map of BGP

图16 骨钙素SUCRA 图与rankogram 图Fig.16 SUCRA and rankogram of BGP

图17 空腹血糖排名表热图Fig.17 Ranking heat map of FBG

图18 空腹血糖森林图Fig.18 Forest map of FBG

图19 空腹血糖SUCRA 图与rankogram 图Fig.19 SUCRA and rankogram of FBG

2.10 糖化血红蛋白共12 项研究报道了治疗前后糖化血红蛋白，涉及5 种干预措施，证据网络图显示CT 组的患者数量最多，JTG+CT 之间的研究数量最多，共形成5 对直接比较和10 对间接比较，NMA 结果表明，其中2 对比较差异具有统计学意义，见图20。结合森林图的分析结果显示，LWDH+CT、JTG+CT 差异有统计学意义，这两种中成药联合CT 与CT 相比，能降低糖化血红蛋白，见图21。其中，六味地黄丸联合西医常规治疗对糖化血红蛋白的改善最为明显。与CT 比较，LWDH+CT[MD=-1.00，95%CI（-1.64，-0.37）]、JTG+CT[MD=-0.57，95%CI（-1.04，-0.07）] 在降低糖化血红蛋白方面的效果更好，其余治疗措施无统计学意义。根据SUCRA 图结果显示，LWDH+CT 可能是降低糖化血红蛋白最佳治疗方案，排序前3 名如下：LWDH+CT（93.46%）>JTG+CT（65.71%）>GSK+CT（49.5%），见图22。

图20 糖化血红蛋白排名表热图Fig.20 Ranking heat map of HbA1c

图21 糖化血红蛋白森林图Fig.21 Forest map of HbA1c

图22 糖化血红蛋白SUCRA 图与rankogram 图Fig.22 SUCRA and rankogram of HbA1c

在该指标分析中，考虑到LWDH+CT 治疗效果过为显著，且纳入文献数量较少，可能使研究结果产生相应的偏倚，因此剔除LWDH+CT 后重新进行NMA，模型仍为随机效应模型，研究结果SUCRA 排序前3 位为：JTG+CT（77.29%）>GSK+CT（59.48%）>TMK+CT（57.92%），与剔除前相比排序未发生变化，结果仍具有统计学意义（P<0.05），表明研究结果可靠。

2.11 不良反应情况不良反应共涉及9 篇文献[8，11，14-15，19-20，24，29，34]，其中金天格胶囊联合西医常规治疗有4 篇文献[11，19-20，24]，治疗组23 例，对照组22 例，具体表现为发热、头痛、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、口干、肌肉疼痛；仙灵骨葆胶囊联合西医常规治疗方案有2 篇文献[8，15]，治疗组12 例，对照组13 例，表现为发热、头痛、恶心、呕吐、便秘、腹痛、腹泻；糖脉康颗粒联合西医常规治疗有2 篇文献[14，29]，治疗组1 例，对照组2 例，表现为恶心、腹胀、上腹部不适；骨疏康颗粒联合西医常规治疗有1 篇文献[34]，治疗组9 例，对照组14 例，表现为反酸、腹痛、恶心呕吐、便秘。

3 讨论

T2DOP 作为糖尿病的最常见并发症之一，致残率和致死率较高[35]，与单纯骨质疏松症相比，极大增加骨折等风险[36]，严重降低患者生活质量。在中医理论中没有明确病名对应糖尿病性骨质疏松症，但按照其临床症状体征，可将其归属为消渴与骨痿并病的范畴。《证治汇补》曰：“二阳结谓之消渴，津血不足。”《证治准绳》曰：“肾主骨，在体为骨，在脏为肾。”《景岳全书》曰：“骨枯而髓虚，发为骨痿。”消渴阴虚内热，久病耗气伤阴，血行无力，脉络瘀阻[37]；骨痿因肾精亏虚、肾不主骨、骨失所养致骨枯髓减[38]，且消渴日久耗伤脾胃，脾主运化，气血津液输布失调[39-40]，骨失肾精濡养，发为骨痿，所以消渴与骨痿并病的中医病因病机可归结为其本为脏腑之虚，其标为血瘀阻络。糖尿病性骨质疏松症的西医发病机制尚不完全明确，Suzuki 等[41]研究表明患者高血糖状态会积聚糖基化终产物，诱导成骨细胞凋亡，影响骨代谢。庞慧等[42]研究表明糖尿病患者胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平与正常人群比较有统计学差异，而IGF-1 水平会影响骨质疏松的程度。糖尿病患者易并发微血管病变，而微循环病与BMD 成负相关[43]，骨组织内的微血管血流受影响时，间接影响骨代谢，从而促进糖尿病性骨质疏松症的发生发展。目前T2DOP 以西医治疗为主，中医治疗方案尤其是口服中成药治疗的方案推荐较少，对于哪种中成药疗效最佳，相关的直接比较证据较少，故明确的中成药治疗方案较少。本研究对6 种口服中成药共7 种治疗方案的有效性进行网状Meta 分析并进行疗效排序，为临床选择最佳的治疗方案，提供循证医学的依据。

根据本研究结果，在T2DOP 患者的治疗上，糖脉康颗粒、金天格胶囊、六味地黄丸各有优势。相比于常规西医治疗，中成药联合常规西药治疗效果更佳。在提高总有效率方面，糖脉康颗粒联用西医常规治疗表现最佳；在提高腰椎骨密度、股骨颈骨密度、骨钙素方面，最佳治疗方案为金天格胶囊联用西医常规治疗；在降低空腹血糖、糖化血红蛋白方面，最佳治疗方案为六味地黄丸联用西医常规治疗。在安全性方面，中成药联合西药常规治疗可减少不良反应的发生，因纳入文献较少无法进行定量分析，但本研究纳入研究均未报告严重不良反应。

上述3 种中成药对于结局指标的改善较为显著，通过相关研究发现，糖脉康颗粒可改善微循环状态，减少胰岛素抵抗[44]，药物成分中黄芪等可增加成骨细胞的分化[45]，丹参、葛根、赤芍等可有效改善全身血液循环从而使骨代谢增强，黄芪为君以补肾气，葛根、麦冬、黄精养阴生津，赤芍、丹参等活血化瘀，可有效改善T2DOP 患者的临床症状。金天格胶囊为人工虎骨粉制剂，可有效增加骨密度缓解疼痛[46-47]，方颖琪、马江涛等[48-49]研究表明可通过调控维生素B6 等代谢以及调控PI3K-Akt 信号通路和凋亡信号通路等防治骨质疏松症。此外，骨质疏松症的骨代谢障碍与糖耐量减低、胰岛素抵抗和糖尿病的发病机制密切相关[50]，当补肾法作用于糖尿病骨质疏松症时，骨钙素作为激素被释放到循环中，促进外周组织胰岛素对血糖的控制、胰岛β 细胞增殖，可加强胰岛素对骨基质的作用，起到调节骨代谢以及葡萄糖稳态的作用[51-52]。另外，温明韬等[53]研究表明六味地黄丸中山柰酚等活性成分可有效抑制破骨细胞的形成，增强成骨，使骨代谢趋于动态平衡状态。并且，山柰酚、β-谷甾醇等化合物在体内外糖尿病模型中已明确抗糖尿病活性的作用[54-55]，可在线粒体功能障碍、血管内皮胰岛素抵抗方面具有潜在影响[56]。多个研究[57-58]证明六味地黄丸中含有的薯蓣皂苷酶可改善糖尿病大鼠的血清胰岛素，并通过调控糖脂代谢、氧化应激的相关靶点，降低患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平，进而改善高血糖引起的并发症。孙立亚等[59]在体外实验中验证六味地黄丸可增加成骨细胞分化能力，调控Wnt1、BMP-4等表达，在分子水平上论证了其治疗糖尿病性骨质疏松症的机制。

此项研究仍存在一定的局限性：1）所有文献均为中文文献，大部分文献未提及双盲。2）部分结局指标（空腹血糖、糖化血红蛋白等）样本量小、易造成抽样误差，结局指标（总有效率）为主观性指标，也可能存在测量偏倚。3）纳入文献的西医常规治疗方案和疗程不完全统一，可能使研究结果产生一定偏倚。4）由于纳入文献中描述中医证型的研究较少，所以未能针对不同分型进行亚组分析，缺乏对中医辨证论治方面的探讨。5）缺乏中成药之间头对头直接比较结果，证据网络中未构成闭合环，仅能通过间接比较评价不同干预措施之间的疗效优劣。6）针对糖尿病性骨质疏松症进行整体治疗的中成药较少、临床研究有限。因此，为深层次验证本研究的结果，需更多大规模、多中心、高质量的RCT 文献。