血府逐瘀汤治疗冠心病研究进展*

黄 敏 刘水花 张诗雨 石炜琦 蔡宗余 卢健棋

冠心病是常见的心血管疾病之一,中国15岁以上人群患病率为10.2%,60岁以上人群患病率为27.8%;2019年中国居民冠心病病死率城市为121.59/10万,农村为130.14/10万,患病率及病死率呈上升趋势[1],严重影响患者身体健康,加重其经济负担。血府逐瘀汤有活血化瘀、理气止痛之效,是治疗瘀血证的经典名方,临床多用于治疗冠心病,在缓解临床症状、减轻毒副作用、减少主要心血管事件方面具有重要作用。通过对血府逐瘀汤治疗冠心病临床及其作用机制相关研究做一综述,以期为其在冠心病临床、作用机制进一步深入研究提供参考。

1 作用机制

1.1 保护内皮细胞动脉粥样硬化是冠心病重要的病理基础,而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的初始阶段。血管新生阶段中具有重要地位的调控因子是血管内皮生长因子(VEGF),一项研究发现血府逐瘀汤能够显著上调VEGF及受体VEGFR-2转录水平,影响内皮祖细胞(EPC)增殖、黏附和迁移能力,诱导EPC参与血管新生[2]。许晓玲等[3]也证实其通过促进EPC的迁移和黏附参与血管新生,利用血清药理学研究方法,发现血府逐瘀汤通过抑制EphB4和EphrinB2基因表达,促进血管新生。杨漾等[4]研究发现血府逐瘀汤能显著降低心肌缺血大鼠外周血EPCs中P53的表达,增加去乙酰化酶(SIRT1)表达,抑制miR-34a表达,减缓心肌缺血大鼠外周血EPC衰老进程。因此,血府逐瘀汤通过抑制EphB4、EphrinB2、P53和miR-34a的表达,上调VEGF、受体VEGFR-2和SIRT1的表达,影响EPC增殖、黏附和迁移,促进血管新生和减缓血管衰老,保护冠状动脉血管内皮细胞,抑制冠心病的发展。

1.2 对抗心肌纤维化心肌纤维化是心肌组织细胞外胶原纤维过量沉积日久,胶原的构成比例、排列及分布均发生相应改变,其重要病理基础是心肌成纤维细胞(CF)增殖和细胞外基质(ECM)沉积[5]。沈雁等[6]发现血府逐瘀汤可通过抑制血管紧张素Ⅱ诱导CF增殖,降低ECM胶原蛋白、透明质酸、Ⅲ型前胶原和纤维连接蛋白表达,减缓心肌纤维化。赵想玲等[7]则通过动物实验研究发现,血府逐瘀汤可干预胶原合成和mRNA表达,部分阻断TGF-β1通路诱导CF增殖,实现逆转心肌纤维化。可见,血府逐瘀汤可干预血管紧张素Ⅱ、胶原合成和mRNA表达,阻断诱导CF增殖,从而逆转心肌纤维化的形成。

1.3 抑制炎症反应 抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是慢性炎症进展,研究表明在炎症反应和促炎细胞因子作用下,p38MAPK/NF-κB通路得到激活,上调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)等趋化因子的表达,激活TNF信号通路,促进炎症细胞形成,加速炎症反应在冠心病的进展作用[8]。杨斌等[9]发现血府逐瘀汤可通过调控炎症相关信号MAPK、NF-kB通路,抑制炎症反应,治疗心绞痛。林建国等[10]发现血府逐瘀汤治疗心肌梗死的主要活性成分山柰酚、木犀草素与核心蛋白IL-6、TNF、MAPK3等结合性良好,并通过NF-κB信号通路、IL-17信号通路、HIF-1信号通路治疗心肌梗死。唐汉庆等[11]发现冠心病血瘀模型组TNF-α水平较正常组显著升高,采用低、中、高剂量血府逐瘀汤治疗后TNF-α水平明显低于模型组,差异具有统计学意义。血府逐瘀汤能够明显抑制TLR4、MyD88依赖性信号转导通路,降低NF-κB表达水平,进一步抑制LOX-1、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1炎症因子,达到抗炎和抗动脉粥样硬化[12]。因此,血府逐瘀汤主要通过调控NF-κB、IL-17、HIF-1信号通路,抑制炎症因子的表达,抑制冠心病的进展。

1.4 抑制心肌细胞凋亡细胞凋亡在机体内环境的稳定及系统发育中具有重要作用,主要通过Bcl-2家族和Caspase家族等多个基因的严格关键调控外源性通路和内源性通路发挥作用[13]。孙国兴等[14]研究显示,血府逐瘀汤的作用有以下几点:①可阻断TNF-α参与形成细胞凋亡复合物,进而抑制Caspase-8活化,减少Caspase-3激活,抑制细胞凋亡发生;②通过上调Bcl-2的表达,下调Bax的表达,进而抑制CytC释放影响Caspase-9的激活,尚未活化的Caspase-9不能激活下游的Caspase-3产生细胞凋亡;③抑制心肌缺血-再灌注发生Ca2+超载,阻止Caspase-12活化进一步激活Caspase-3,最终抑制心肌细胞凋亡。血府逐瘀汤还可通过介导PI3K-Akt信号通路,调控PI3K及AKT磷酸化程度,上调Bcl-2表达水平,降低Bax表达水平,抑制心肌细胞凋亡[15]。赵旻等[16]研究亦证实血府逐瘀汤通过PI3K-Akt信号通路抗心肌细胞凋亡,其发现冠心病模型大鼠PI3K、p-AKT水平明显下降,经血府逐瘀汤干预后,大鼠PI3K、p-AKT表达改善明显,心肌细胞凋亡率较模型组明显下降。由此可见,血府逐瘀汤可以通过介导PI3K-Akt信号通路,调控心肌细胞Bcl-2和Caspase基因水平的表达,抑制心肌细胞的凋亡。

1.5 调控线粒体 保护心肌线粒体是影响心肌细胞存活或死亡结局的重要细胞器,对维持心肌细胞正常代谢和舒缩功能具有重要作用。刘红等[17]研究发现I/R大鼠心肌Bcl-2表达减少,Bax、Caspase-3表达增多,血府逐瘀汤干预后,I/R大鼠心肌p-PI3K、p-Akt表达较前明显增多,在联合使用血府逐瘀汤及PI3K/Akt通路抑制剂LY294002后,p-PI3K、p-Akt的表达较前减少,表明血府逐瘀汤可通过抑制心肌I/R过程中线粒体途径凋亡,激活PI3K/Akt通路,减轻大鼠心肌I/R损伤。杨漾等[18]发现Mfn1阳性表达率随着血府逐瘀汤给药浓度的增加而升高,Mfn2阳性表达率则相反,表明血府逐瘀汤通过调控Mfn1、Mfn2的表达,改善心肌病理状态,改善心肌线粒体超微结构,促进心肌缺血大鼠心肌细胞线粒体融合,减轻心肌损伤。李蕾等[19]通过动物研究发现,急性心肌缺血大鼠模型组中P62、LC3-Ⅱ、

VDAC1、Miro1以及NBR1表现强阳性,随着血府逐瘀汤给药浓度的增加,阳性表达率较前明显降低,表明血府逐瘀汤可影响线粒体自噬水平,发挥保护心肌细胞的作用。因此,血府逐瘀汤可通过调控线粒体途径凋亡、融合、自噬作用,减缓心肌缺血损伤。

1.6 调节代谢作用易敏等[20]利用核磁共振氢谱代谢组学技术建立冠心病血瘀证患者的指纹代谢图谱,发现血瘀证中3-羟基丁酸、乳酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丙酮酸、磷脂酰胆碱、甘油磷脂酰胆碱、甘氨酸、葡萄糖、苯丙氨酸、柠檬酸、酪氨酸、甲酸盐、极低密度脂蛋白是标志性代谢物,通过血府逐瘀汤治疗后,患者的胆碱、肌酸、磷脂/甘油磷脂类、柠檬酸、脂质水平升高,乳酸水平下降,表明血府逐瘀汤可通过调节脂质代谢、能量代谢治疗冠心病。对冠心病大鼠血浆进行基于UPLC-QTOF/MS的代谢组学分析,模型大鼠中共鉴定出49种代谢物,采用血府逐瘀胶囊治疗后的大鼠中鉴定出27种代谢物,表明血府逐瘀胶囊可通过调节心脏能量、磷脂、多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢来治疗冠心病[21]。以上研究表明,血府逐瘀汤可通过调节脂质代谢、能量代谢等发挥治疗冠心病作用。

2 临床应用

2.1 急性心肌梗死急性心肌梗死常伴随心绞痛、心功能改变。有研究发现血府逐瘀汤能有效减少急性心肌梗死患者心绞痛发作次数、持续时间,并明显改善心功能[22]。李磊等[23]利用血府逐瘀汤联合胺碘酮治疗急性心肌梗死患者,发现联合组临床有效率高于单一治疗组,且可改善患者免疫功能、心功能,降低血脂水平,安全性较高。此外血府逐瘀汤加上补气药物联合溶栓治疗能够提高冠状动脉再通率,杨勇娟等[24]临床研究发现参芪血府逐瘀汤联合尿激酶溶栓改善心绞痛症状、冠状动脉再通率以及降低再灌注心律失常均明显优于对照组,其主要作用机制可能与保护心肌、改善心肌功能,以解除冠状动脉循环障碍,缩减心肌梗死面积大小相关。

2.2 稳定型心绞痛稳定型心绞痛是冠心病常见类型之一,多数患者一般病情趋于稳定,但未及时治疗可进一步出现心肌梗死、心力衰竭等不良并发症。基质金属蛋白酶9(MMP-9)在急性心血管事件和动脉粥样硬化斑块破裂的组织重构中具有重要作用。葛岚等[25]研究发现血府逐瘀汤降低稳定型心绞痛患者纤维蛋白原、MMP-9水平方面明显优于对照组,改善中医临床证候疗效确切,且毒副作用小。另一研究发现,保元汤联合血府逐瘀汤治疗稳定型心绞痛合并H型高血压病,患者机体内C反应蛋白、一氧化氮、内皮素、超氧化物歧化酶水平均有所改善,血压、血Hcy水平降低,治疗28 d改善程度显著优于治疗7 d、14 d和21 d,且可提高患者心功能和生活质量[26]。

2.3 不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛与冠状动脉不稳定斑块糜烂或斑块破裂具有重要关系,斑块破裂形成血栓堵塞血管,从而发生不良心血管事件,严重威胁生命安全。邢芳等[27]临床研究发现血府逐瘀汤能够在缩减心绞痛持续时间、发作频率的同时降低血脂水平,有效提高临床疗效。吴滨等[28]研究发现血府逐瘀汤在改善不稳定型心绞痛患者血清内皮素、一氧化氮以及氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶方面优于对照组,且结合针灸治疗效果更显著,同时提高患者心率变异性,使心脏自主神经张力增加,改善临床症状。另一研究则亦证实血府逐瘀汤通过抗氧化治疗冠心病不稳定型心绞痛,且发现血府逐瘀汤可以降低血清基质金属蛋白酶-6含量、MMP-9水平,降低冠心病患者氧化应激反应,从而提高临床疗效[29]。

2.4 冠心病合并焦虑抑郁冠心病常伴焦虑、抑郁不良情绪,其焦虑发病率达40%～70%[30]。张洁等[31]发现血府逐瘀汤联合越鞠丸加减治疗冠心病合并焦虑患者,可改善心绞痛症状、中医证候积分、焦虑状态及心电图表现,提高患者生存质量。血府逐瘀汤联合柴胡疏肝散可有效缓解心绞痛症状,降低血脂水平,改善血液流变学,抑制炎症反应,缓解患者负面情绪[32]。

2.5 冠心病PCI术后经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病血运重建重要治疗手段,然而冠心病PCI术后仍存在心绞痛症状及术后冠状动脉再狭窄问题。抗血小板治疗是PCI术后的常规治疗手段,临床运用存在疗效欠佳、不良作用等问题,中药在改善PCI术后胸痛症状及防治术后冠状动脉再狭窄方面独具特色。翟优等[33]采用血府逐瘀汤联合氯吡格雷治疗PCI术后患者,发现血府逐瘀汤可以通过调节CD62P、CD63、GPⅡb/Ⅲa及炎症因子水平,能够提高抗血小板治疗效果,促进心功能康复的同时减少心血管事件的发生。麻新国等[34]临床研究发现血府逐瘀汤加减能够显著减少冠心病PCI术后重度血瘀证患者残余血小板纤维蛋白凝块强度,提高血小板抑制率,减弱氯吡格雷抵抗,改善冠心病患者临床症状。

3 结语与展望

本文从作用机制、临床研究方面进行分析,总结血府逐瘀汤治疗冠心病的机制,发现血府逐瘀汤在临床联合治疗或单用治疗冠心病时均可改善患者临床症状、心功能、生存质量等,具有多途径、多靶点、毒副作用少等优点。由于冠心病发病机制及类型复杂多样,血府逐瘀汤治疗冠心病的研究仍存在以下问题:其一,在机制研究方面,网络药理学仅能从药物分子层次搭建信号通路连接,缺乏深层次的动物实验研究验证;其二,在临床研究方面多采用随机对照试验,群体复杂,存在一定人为干扰,主观量化指标未能严格统一标准及评判,影响临床疗效的判定。因此,未来应加强真实世界、整体性及深入性研究,对血府逐瘀汤治疗冠心病的作用机制及临床应用具有重要意义。