终末期肾病患者认知功能障碍的研究进展

王科伦 高玉军 熊世红

终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是指各种慢性肾脏病（chronickidney disease， CKD）进展至肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）小于15 mL/（min·1.73 m2）、需进行永久性肾脏替代治疗的阶段。ESRD 患者晚期常出现神经系统并发症，其中最为常见的是认知功能障碍（cognitive impairment，CI）。CI 是一种或多种关键大脑功能的缺陷，如记忆力、学习能力、注意力和决策能力等方面的缺陷，CI 可降低患者的生活质量，影响患者的依从性，增加患者死亡风险。近年来，CI 的发生率不断增加，在西方国家中，ESRD 患者中CI 的患病率是同龄普通人群的3 倍，其患病率估计为30%～60%[1-2］。然而ESRD 患者的CI 模式和确切的神经生理机制尚不清楚，现有研究认为CI 是多种因素综合影响的结果[3-5］，最为关键的是，ESRD 患者因为早期CI 临床症状不典型，缺乏特异性指标，表现隐匿，发现难度大，认知功能下降程度评价困难，所以在临床上易被忽视。本文对ESRD 患者CI 的发病机制、危险因素、研究现状等方面进行综述。

1 CI的定义及诊断

1.1 CI 的定义 CI 常被定义为在认知功能方面至少有2 项功能发生减退或紊乱，这些障碍可能包括大脑认知缺陷、执行能力下降、注意力或信息处理能力的下降、感觉运动或语言技能等方面的衰退，严重者可能会出现各种类型的痴呆、抑郁等[6］。

1.2 CI 的诊断 CI 的诊断需要收集多方面信息，包括获得关于CI 和精神症状的详尽病史，进行详细的神经系统查体，寻找支持CI 的体征及椎外体系症状，完善实验室检查及神经影像学检查以排除脑血管疾病以及遗传性疾病。此外，神经心理学评估是筛查的必备手段，认知功能筛查常用简易精神状态检查表（mini-mental state of examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment，MoCA）。MMSE 是一种有效的筛查工具，临床应用简单，更注重在语言和记忆方向的筛查，但其缺乏有效的视觉空间、抽象思维和执行功能等方面的评估[5］。MoCA 比MMSE 涵盖更广，但其特异性相对较低，且容易受患者文化、教育及年龄等影响，特别是在图形感知、抽象思维等方面难以准确评估。检查者的主观评价对最终得分也有影响，而且还需要患者以及周围环境的有效配合[7］。但不可否认的是，临床上传统的MoCA、MMSE 在大脑认知功能的筛查、评估以及诊断中依然不可或缺。在传统筛查方法弊端明显的情况下，静息态功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）应运而生，成为了当前的研究热点[5］。这项技术以患者自身的血红蛋白为造影剂，可无创地、不使用对比剂来测算患者大脑功能各脑区低频振幅（amplitude oflow frequency fluctuations，ALFF）值、区域同质性（regional homogeneity，ReHo）值下降情况，以此来进一步评估ESRD 患者的认知功能，目前已广泛应用于精神心境障碍、CI、抑郁症等疾病中，有望在未来ESRD 患者CI 的早期诊断、筛查、评估中发挥重要作用[4］。

2 ESRD患者CI发生的机制

2.1 血管性假说 ESRD 患者普遍存在传统的心脑血管危险因素，如高龄、冠心病、高血压、营养不良、糖尿病等，这些因素都会加重血管内皮细胞损害，引起氧化刺激连锁反应，进一步加重脑组织缺血缺氧坏死，阻碍神经元之间的突触传递和神经元细胞的老化和死亡，从而导致中枢神经系统功能的下降[8-9］。

2.2 神经退行性病变假说 ESRD 患者晚期由于肾功能和结构的损伤，使得某些在正常情况下原本可以通过肾脏排泄的毒素在体内蓄积，如硫酸吲哚酚酯、硫酸对甲酚酯、白细胞介素-1、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子等[10-11］。这些毒素可能通过直接的神经毒性作用（如星形胶质细胞激活和神经元死亡），或通过血管效应（如脑内皮功能障碍、钙化和炎症）的间接作用，造成神经系统的损伤，进一步导致大脑认知功能的下降[12］。

3 ESRD患者CI的危险因素

3.1 个人因素

3.1.1 患者年龄因素 在人的生长发育中，随着年龄的增加，老年人在免疫学、神经心理学以及神经影像学上会发生显著的变化，特别是在与认知相关的脑白质数量、质量、沟回的数量和深度等方面。同时，在环境因素的影响下，老年人脑内会发生端粒酶、溶酶体功能的失活、DNA 损伤、铜代谢和铁死亡等病理变化，导致β-淀粉样蛋白和tau 蛋白在脑实质异常沉积[13］。此外，神经纤维之间突触的消失和神经元不可逆转地衰老和死亡，也会导致中枢神经系统功能障碍，这主要影响老年人的执行能力、记忆力和注意力等方面[13-14］。

3.1.2 受教育程度 人的智力主要受先天遗传、脑神经系统功能和后天教育水平的影响，有研究发现患者受教育程度越高，则大脑皮质间分布的突触越多，沟回的数量和容量越大，白质和灰质比例越高，神经元之间的传递也越紧密，细胞老化和死亡的风险就越低，患者的认知能力下降的概率就越小[15-16］。

3.2 传统的心、脑血管因素 ESRD 患者常常伴有一种或者多种基础疾病，例如高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、动脉粥样硬化等心脑血管疾病[17］。当ESRD 患者伴随心脑血管疾病时，多种因素综合作用将刺激血管内皮细胞损伤，导致脂质可以在血管内聚集形成斑块堵塞血管，造成血管内血流速度减慢。同时，微血栓的形成也会加重刺激血管管腔直径变小、血管腔增厚，从而导致血供减少。此外，脑内形成的动脉粥样硬化斑块也易导致继发斑块内出血、破裂、钙化及血栓形成，而血栓又会引起动脉管腔狭窄甚至阻塞，进一步引起组织梗死，导致认知损害[18-19］。

3.3 与肾损伤的直接或间接相关因素

3.3.1 蛋白尿以及持续的eGFR 下降 与一般人群相比，ESRD患者发生CI 的风险明显更高，eGFR 和蛋白尿都是CI 的独立危险因素，在eGFR 较高时，蛋白尿是较强的危险因素；而在晚期CKD 患者中，eGFR 则是较强的危险因素。有研究表明，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的CKD 患者在大多数认知能力方面[20-21］，尤其在记忆、语言、扫描和跟踪域等方面的发生风险较高[22］。Sedaghat 等[23］的一项随访发现，在经历了更多中、高ESRD 风险的26～44 岁成年人，在中年时期于各种认知领域中的表现更差，特别是在执行功能、精神运动速度领域和复合功能方面。此外，随着时间的推移，肾功能持续下降的患者认知功能表现比风险稳定的参与者更差。同时，蛋白尿增加（特别是白蛋白尿）在轻度CI 或痴呆发展中的影响不容忽视[24］。Burns 等[21］在不同人群中进行的一项流行病学研究表明，在横断面分析和长期随访研究中，蛋白尿的增加与轻度CI 或痴呆的较高相对风险相关，考虑可能是蛋白尿升高、肾小球滤过率低与海马功能和灰质体积的显著神经解剖下降有关[21-25］。因此，蛋白尿和持续的eGFR下降在CI 的发展及其转归中应该引起重视。

3.3.2 贫血 贫血是CI 的重要独立危险因素，据相关研究结果提示，血红蛋白每下降1 g/dL，ESRD 患者发生CI 的危险系数就会增加9%[26］。这可能是由于血红蛋白浓度降低，导致向大脑输送的氧气减少，对大脑代谢产生有害影响；也可能是一旦血红蛋白浓度下降，脑血流从正常水平增加到高水平，导致向大脑分布的尿毒症毒素增加。贫血会导致人体脑组织缺血缺氧，降低脑组织中参与生化反应的酶的活性，影响神经元之间神经递质的释放，从而导致CI[27］。此外，Vinothkumar 等[28］的一项对照研究表明，部分患者在使用重组红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治疗后发现，与治疗前相比，蛋白质异常和神经心理评估评分显著恢复，这确定了rHuEPO 作为ESRD肾病患者CI 补充治疗的临床有用性，同时，这也从侧面佐证了贫血对CI 的影响。

3.3.3 电解质紊乱 ESRD 患者常常伴有继发性甲状旁腺功能亢进并发症，引起低钙、高磷血症，而认知功能与甲状旁腺激素水平呈负相关，ESRD 患者的甲状旁腺激素水平较高，可通过增加脑组织的钙含量，来阻碍神经元之间神经递质的传递[12］。同时，低钠血症也是CI 的独立危险因素之一[29-30］，低钠血症可能会引起步态障碍、记忆障碍（关联记忆）、焦虑和恐慌。在日本的一项研究表明，中度至重度低钠血症与认知变化有关，尤其是在记忆和执行功能方面[31］。但相关机制不明，可能是与肾素-血管紧张素系统的激活、诱发线粒体功能障碍及氧化应激，降低海马细胞腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的产生等有关。

3.3.4 尿毒症毒素 尿毒症毒素是ESRD 患者在肾功能下降期间积聚在体内的一种有害化合物。尿毒症毒素可能具有直接的神经毒性作用（如星形胶质细胞激活和神经元死亡）和/或间接的血管效应作用（如脑内皮功能障碍、钙化和炎症）[32］。事实上，各种尿毒症毒素，如硫酸吲哚酚、吲哚IAA、白细胞介素等，都与ESRD 患者CI 的发病机制有关[33］。但值得注意的是，传统的血清尿酸水平是否为CI 的独立危险因素还存在疑问。这可能与尿酸抗氧化剂（主要在血浆中）和神经元中的氧化剂（主要在细胞内）功能有关。一方面，尿酸可以刺激氧化应激，可以进一步归因于通过透析器去除的抗氧化剂，并启动中性粒细胞NADPH 氧化酶炎症反应，产生活性氧；另一方面，据报道，尿酸本身具有抗氧化的特性，这可能减少细胞氧化的负担，这是神经退行性疾病的主要原因。

3.3.5 不同透析方式对大脑CI 的影响 ESRD 患者后期治疗方案主要为血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD），然而，对于两种常用的透析方式，哪一种能够更好地保存大脑的剩余认知功能仍不确定，并一直存在争议。目前多数研究表明，与HD 相比，PD 或许更能改善ESRD 患者的认知功能[34-35］，可能原因是HD 时液体的快速转移和血流动力学不稳定，往往会导致血压的大幅度波动和透析性低血压，从而加重认知功能损害。有研究表明，脑微出血也可能是另一个与血液透析相关的CI 危险因素[36］，这与血液透析治疗期间抗凝剂（主要是低分子肝素）的常规使用有关[37］。理论上，PD 的有利作用是可以更有效地去除相关毒素分子，其连续性、温和性、保持血流动力学稳定的特点也可能与认知功能的恢复有一定的关联。但是，也有相关研究指出PD 患者需要长期的自我管理和家庭护理，而ESRD 患者多数年龄较大，记忆力减退、手灵巧度较差、操作不规范，或者容易忘记或错误地执行PD 操作，这些因素都可能导致连接污染的风险更高，甚至诱发腹膜炎，而腹膜炎本身就是CI 的危险因素之一[38-39］。因此，临床医师对ESRD 合并CI 的患者应进行充分全面的评估，选择一种适合的方案，尽可能地保护好患者剩余的、健全的认知功能。

3.4 其他因素 某些药物的使用可能对ESRD 患者的认知功能有间接的不良影响，一些ESRD 患者经常使用的药物如阿片类、苯二氮卓类、抗抑郁药和具有抗胆碱能特性的药物，均会加重ESRD 患者CI 或诱发谵妄[37］。在ESRD 患者中，药物清除率差和通过血脑屏障的药物穿透能力强可能降低神经毒性的阈值，导致CI。此外，还需要注意肠源性氮质血症对CI 的影响，因为ESRD 肾病患者容易合并消化道功能的异常，极易诱发肠道菌群失调[40］，这可能会加重肠源性毒素的产生，导致体内尿素水平升高，影响尿素循环，增加血氨的生成，进一步影响大脑代谢，引起CI 的发生。

4 ESRD患者CI的治疗

在ESRD 患者CI 的治疗方面，早期应积极寻求并干预危险因素，如控制患者的血压、血糖稳定，积极纠正患者肾性贫血、高磷、低钠、低钙等电解质紊乱等[8-13］，根据不同患者的CI 特点调整透析的方案和时间。目前针对CI 临床症状的治疗，尚缺乏统一的共识，主要以对症治疗为主，如可使用二氢麦角碱制剂（活血素、依舒佳林）、高压氧舱等改善局部脑组织缺血缺氧；使用神经生长因子、脑活素、胞二磷胆碱、能量合剂等营养神经，改善神经元的存活和对抗神经细胞的凋亡；使用脑复康（吡拉西坦）、三乐喜（阿尼西坦）等改善学习和记忆能力。此外，据研究表明，钙离子拮抗剂可对抗钙内流到细胞内，增加脑血流量，消除细胞内钙超载，免除细胞死亡、抑制脂质过氧化，清除自由基[8］。同时，由于CI 可能对药物、限液、限食等医嘱的依从性产生负面情绪[41］，因此，还应注意社会因素以及家庭护理对CI 预后方面的影响。

5 总结和展望

综上所述，CI 在ESRD 患者中发病率高，但由于起病隐匿，症状不典型，诊断率低，往往发现时已达晚期。因此，在未来的临床工作中，临床医师应更早关注患者CI 的评估，及早对CI 的相关危险因素给予干预，且应该意识到日常护理对CI 预后的影响，加强知识宣教，在常规护理中纳入对CI 的进一步认识，鼓励家属和护理人员参与护理计划和治疗决定。在ESRD 患者CI的治疗上，目前尚缺乏特效的治疗手段，需要进一步研究新的治疗方法，包括创新的透析方法以及透析膜，以更好地防治CI，提高患者生活质量，进一步延长患者生命。