根尖周病与全身系统性疾病相关性的研究进展

陈幸 严梦清

根尖周病是一种由微生物感染牙髓后引起的一种常见的口腔炎症性疾病，以根尖周骨质破坏及吸收为其主要特征。根尖周病变区域的致病菌及代谢产物进入血液循环后，会引起或加重全身的炎症反应，进而诱发或加重某些全身系统性疾病。同时，一些因全身疾病导致体内的炎症状态，也可能通过影响免疫调节，与根尖周病互有影响。然而，全身系统性疾病与根尖周病的确切联系尚不完全清楚，本文拟将两者间的潜在关系作一综述，以期为未来的疾病诊疗提供新的思路。

1 代谢性疾病

代谢性疾病主要是指机体因物质代谢或能量代谢异常而表现出代谢性紊乱的疾病，常见的代谢性疾病包括骨质疏松症和糖尿病等。代谢性疾病通常通过调节细胞因子来影响个体的免疫系统，使其更易发生慢性炎症、组织进行性降解，同时还会降低组织的修复能力。

1.1 骨质疏松症 骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构退化导致的骨脆性增加为特征的代谢性骨骼疾病，常见于雌激素缺乏的绝经后女性。此类患者的全身骨密度降低，包括颌骨，特别是下颌骨。有研究表明，骨质疏松症患者出现根尖周病变的概率更高［1］。雌激素缺乏是导致这些患者根尖周组织发生发展的关键因素。通过卵巢切除的动物模型研究，发现雌激素缺乏可通过增强NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信号通路加速根尖周病诱导的骨丢失［2］。此外，骨质疏松症患者体内的全身炎症状态可能是引起根尖周破骨细胞和成骨细胞活动失衡的主要原因。由于雌激素减少，导致针对破骨细胞活性的介质及细胞因子如IL-1、IL-6 和TNF，以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和前列腺素E2 的释放增多，从而加剧了全身包括根尖周骨组织在内的骨吸收［3］。总之，骨质疏松症被认为与根尖周病存在单向关联，即骨质疏松症患者的根尖周病与雌激素相关疾病的发病率相对较高。

1.2 糖尿病 糖尿病是一种以持续高血糖水平为特征的慢性代谢疾病。流行病学调查结果显示，糖尿病患病率呈逐年上升趋势［4］，目前已成为世界性的公共卫生问题。糖尿病患者由于细胞因子分泌异常以及机体的抗氧化状态不佳，常发生创口愈合不良的情况［5-6］。在临床诊疗过程中，较多合并根尖周病变的糖尿病患者，根尖周病变的愈合速度较慢，且愈合效果不佳。但关于两者间的关联一直是国内外争论的热点。部分学者认为糖尿病的存在与否以及病程长短均对根尖周病的患病率无显著影响［7］。然而，部分学者认为2 型糖尿病血糖水平不稳定时，可能会在较大程度上提高根尖周病的患病率［8］。研究结果表明，患有糖尿病的个体在接受根管治疗后，可能会面临术后根尖周病患病率增加的风险。术前即有根尖周病变的患者，术后根尖周组织在愈合方面也会受到糖尿病的负面影响［9］。

2 精神障碍

在社会经济迅速发展的当下，精神健康问题的发生率正不断攀升。这种趋势不仅影响着人们的整体健康，还对口腔健康造成一定程度的负面影响。一方面，患有精神健康问题的人可能会因缺乏兴趣和精力而忽略日常的口腔卫生。另一方面，精神疾病可能因内分泌激素和免疫反应平衡的紊乱，导致患者自身防御能力下降，增加口腔感染性疾病的风险。精神压力过大和睡眠障碍是精神疾病中常见的问题，其会干扰身体的动态平衡。其中，压力过大可以触发交感神经系统反应，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加儿茶酚胺的分泌；而睡眠障碍则因其节律性的变化，能促进皮质醇的释放。在这些变化共同作用下，可能会导致巨噬细胞、中性粒细胞和破骨细胞等细胞因子的分泌过量，进而加剧根尖周组织的骨吸收［10-12］。综上，精神疾病可能是根尖周病发生和进展的危险因素，通过破坏激素平衡，引发免疫系统的紊乱，最终加剧根尖周的骨吸收。

3 心血管疾病

心血管疾病是心脏和血管疾病的统称。有研究认为心血管疾病与根尖周病的发生存在弱相关，即心血管疾病患者更易发生根尖周病变。流行病学证据显示，相较于普通人群，冠心病患者罹患根尖周病的风险增加近3 倍［13］。根尖周组织的炎症也可能通过促进动脉粥样硬化进程，进一步激发急性心血管疾病，从而加重心血管疾病的发展。炎症反应、氧化应激和内皮功能障碍是二者间相互作用的潜在机制［14-15］。牙髓感染时，细菌基序结合吞噬细胞表面的Toll 样受体，促进活性氧的产生和释放。过量的活性氧，连同促炎细胞因子如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、不对称二甲基精氨酸（ADMA）和补体C3 等，会直接损害血管内皮，导致功能障碍，从而加速心血管疾病的发展［16］。全身性炎症可被心血管疾病放大，通过增强炎症反应和促进根尖周病变的骨吸收影响根尖周组织的愈合。尽管已有研究表明根尖周病与心血管疾病存在一定的关联，但鉴于心血管疾病的复杂性和众多危险因素，仍需要大量纵向研究验证二者间的联系。

4 血液系统疾病

考虑到慢性炎症和组织修复都与根尖周病的发展过程密不可分，炎症和凝血间互相影响的性质，凝血机制的异常可能对根尖周组织炎症的发生有所影响。COSANO 等［17］发现，与对照组相比，遗传性凝血障碍患者出现根尖周病的可能性更高。主要是因根尖周病变表现为邻近支持骨的吸收和炎症细胞的浸润，愈合过程需要经历血液凝固、炎症反应、肉芽组织形成和组织的重塑阶段，而正常愈合需要在适当时间内有足够的凝血功能［18-19］。在凝血功能异常的情况下，新生血管的形成可能会受到阻碍，进而影响根尖周组织的愈合，导致病程的持续和延长［20］。然而，当前仅有少量研究聚焦于此类疾病和根尖周病变间的相关性，且存在因缺乏恰当的诊断方法和研究组配对不充分而产生的高偏倚风险，因此需要更多的研究来验证这种相关性。

5 自身免疫性疾病

根尖周病作为细菌介导的炎症性疾病，其发生和转归离不开免疫系统的应答。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，表现为免疫系统的紊乱。研究发现，非特异性免疫系统的损伤会影响根尖周组织的愈合［21］。

5.1 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎是常见的一种炎性关节病变，全球发病率为1%，以关节对称受累、进行性破坏、肿胀、僵硬、疼痛为特点。其主要病理表现为滑膜炎症，由白细胞浸润滑膜导致。细胞因子水平的持续升高是导致滑膜炎症和炎症细胞长期存在的主因。如白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-12、IL-17、肿瘤坏死因子-α、RANK 和RANK 配体等促炎细胞因子与类风湿性关节炎有关［22］。这些因子也同样在根尖周病变的发生发展中发挥作用，从而引起骨吸收［23-25］。在根尖周病变处检测出IgG 类风湿因子和游离类风湿因子，也阐释类风湿性关节炎和根尖周病的可能潜在联系［26］。已有研究发现类风湿性关节炎的患者患根尖周病变的风险更大［27］。

5.2 炎症性肠炎 炎症性肠炎主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其发病涉及炎症、感染和自身免疫因素等，在病因和发病机制尚未完全阐明。近期，一项Meta分析显示出根尖周病的发病率在肠炎患者中比健康者高［28］。有学者认为，在肠炎活跃时期，机体过多产生的促炎细胞因子致使患者倾向于出现根尖周感染［29］。另一方面，这些患者的免疫功能改变使唾液中的细胞因子和抗体数量下降［30］，导致口腔防御水平降低。基于口腔是口肠轴的开始，及肠道菌群常因非肠道疾病而受到扰动，探索根尖周病和肠炎的联系十分必要［31］。有研究认为，患者对口腔疾病的易感性或影响肠炎的发病［32］。

5.3 自身免疫性肝炎/肾炎 自身免疫性肝炎/肾炎由自身免疫反应介导的慢性进行性炎症性疾病，临床可表现为慢性肝炎及慢性肾炎，其病因不明，主要认为与遗传有关。有学者发现自身免疫性肝炎/肾炎患者发生根尖周病的风险较高，这种倾向性可能与肝/肾功能衰竭、解毒能力下降以及有害代谢产物（如尿素、肌酐和尿酸）积累有关，这些因素共同导致全身性炎症反应和免疫抑制［33-34］。而根尖周病诱导自身免疫性肝炎/肾炎可能与细菌感染有关。如粪肠球菌再感染根尖周组织影响血清中炎症细胞因子IL-2、IL-6 和CRP 的表达水平，这些细菌也可进入血液循环引起一过性菌血症，引起肝脏不可逆炎性改变［35］。

6 小结

全身系统性疾病与根尖周病间的联系密不可分。尽管尚未明确这种关联的具体因果关系，但这种联系显然影响着根尖周病变发生发展的过程，从而影响牙髓治疗的最终结果。对于某些慢性炎症疾病患者而言，需及时判断根尖周病变、迅速处理病损，尽可能的保留受影响的牙。此外，将根尖周病视为某些慢性炎症性疾病的危险因素，不仅能为患者制定更为合理有效的治疗方案，还能突出优质公共口腔保健服务的重要性，这对于提供全面预防措施和早期干预以改善健康结果至关重要。