SIRT家族在铁死亡介导心血管疾病发生发展中的作用机制研究进展

张白雪，王新钰，李波

1 山东第二医科大学临床医学院，山东潍坊 261000；2 淄博市中心医院心内科；3 淄博市动脉粥样硬化与血管钙化重点实验室

SIRT 家族（SIRT1-7）是一组烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性的组蛋白去乙酰酶，在细胞生物学中起着多种重要作用，参与炎症、代谢、氧化应激及细胞凋亡等许多生物过程，因此被认为是癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病等不同类型疾病的潜在治疗靶点［1］。铁死亡是一种新的细胞死亡模式，这种独特的细胞死亡方式由铁依赖性磷脂过氧化驱动，受氧化还原稳态、铁处理、线粒体活性、脂质及糖的代谢等多种细胞代谢途径以及与疾病相关的各种信号通路的调节。近期研究表明，铁死亡与心肌损伤、心力衰竭、动脉粥样硬化（AS）等心血管疾病的病理生理过程密切相关［2］。同时，SIRT 家族被发现可以通过介导多种靶基因来调控铁死亡，是治疗铁死亡相关疾病的潜在靶标。然而SIRT 家族在铁死亡介导的心血管疾病发生发展中的潜在作用机制中暂未完全明朗。现就SIRT 家族在铁死亡介导心血管疾病中的作用机制进行综述，旨在为心血管疾病靶向药物的研发提供思路并为临床治疗提供新的方向。

1 SIRT家族在铁死亡介导心肌损伤中的作用机制

阿霉素（DOX）是一种高效的抗肿瘤药物，可抑制多种肿瘤的发展，但是其累积性及剂量依赖性所导致的心脏毒性可引发脓毒性心肌病，使其在临床上的应用受到一定的限制［3］。脓毒症是一种以多器官功能障碍为特征的严重全身炎症反应综合征，大约一半的脓毒症患者会出现心肌损伤，使得脓毒症的病死率显著升高［4］。研究发现，DOX 引起的脓毒性心肌损伤与氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤和铁离子积累有关，铁死亡在其中发挥了重要作用［5］。WANG 等［6］在DOX 引起心肌损伤小鼠及心肌细胞中发现SIRT1 表达减少，并伴随着心脏纤维化、氧化应激增加以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达降低；而敲低SIRT1可以减轻DOX 处理的心肌细胞中核因子2 相关因子2（Nrf2）的核移位，Nrf2 的下游基因Keap1 的表达在也在细胞质中表现出与Nrf2 相似的趋势；同时Nrf2 表达的降低逆转了DOX 在心肌细胞中诱导的氧化应激指标丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。这提示敲低SIRT1 可能通过Nrf2/Keap1 信号通路加重DOX 引起的心肌损害。p66Shc是一种细胞内关键介质，可将氧化信号转换为活性氧（ROS）。研究表明，上调SIRT1 可以减少心肌细胞中p66Shc的表达［7］，而敲除SIRT1 可增加p66Shc的表达，提示p66Shc是SIRT1 的一个潜在靶点［8］。另有研究发现，黄连素能够通过SIRT1/p66Shc途径改善DOX 引发的心肌损伤，提示SIRT1/p66Shc途径可能是黄连素或其他心脏保护药物的一个有吸引力的靶点，可用于预防或治疗DOX 诱导的心肌损伤［9］。沙库巴曲缬沙坦钠是一种降压药物，可用于射血分数降低的慢性心力衰竭患者。研究显示，沙库巴曲缬沙坦钠可通过激活AKT 信号通路增加SIRT3/SOD2 活性来减轻DOX 诱导的心肌损伤，提示其可能作为DOX 诱导心肌损伤的潜在治疗药物［10］。膜联蛋白A1（ANXA1）是一种在人类组织和细胞中广泛表达的糖皮质激素调节蛋白，能够抑制炎症反应及氧化损伤，被发现在心血管疾病中发挥保护作用。研究发现，ANXA1 可通过SIRT3 介导的p53 去乙酰化抑制铁死亡诱导的心肌细胞死亡，从而缓解脓毒症诱导的心肌损伤［11］。另有研究表明，白藜芦醇能够通过上调SIRT1/Nrf2 信号通路抑制铁死亡，改善脓毒症引起的心肌病［12］。由上可见，SIRT1、SIRT3 均参与铁死亡介导的心肌损伤，目前SIRT1 特异性激动剂、黄连素、沙库巴曲缬沙坦钠以及白藜芦醇等均在体外被证明对铁死亡介导的心肌损伤具有抑制作用，但其仍有待于在人体中进行进一步的研究。

2 SIRT家族在铁死亡介导心力衰竭中的作用机制

多项研究显示，慢性心力衰竭的发病过程与铁死亡密切相关。射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的发病率占所有心力衰竭的一半以上，舒张功能障碍在HFpEF 的发生发展过程中起着重要作用，可诱发心肌纤维化及心肌重构。研究表明，SIRT3 下调是心肌纤维化的促成因素［13-14］。然而，SIRT 家族是否通过铁死亡影响心肌纤维化及其相关机制暂不清楚。SU 等［15］研究显示，在SIRT3 敲除小鼠的心脏中心肌纤维化、肥大及ROS 形成增加，p53 和p53 乙酰化表达增加，而GPX4 表达减少，提示SIRT3 敲除可导致心肌重塑及铁死亡。同时，该研究发现SIRT3过表达可抑制p53乙酰化并增加GPX4表达，减弱肌成纤维细胞的铁死亡。p53 在心肌纤维化的发病机理中发挥重要作用，抑制心肌细胞和内皮细胞中的p53 被认为是抑制心肌纤维化发展的有效方法。因此，SIRT3可以通过乙酰化p53/GPX4途径调控肌成纤维细胞铁死亡，可能作为抑制心肌纤维化进一步发展的潜在治疗靶点。

3 SIRT 家族在铁死亡介导心房颤动（AF）中的作用机制

AF 是最常见的心律失常，能够增加中风或心力衰竭等并发症的发病率及病死率。越来越多的研究发现，长期饮酒与心律失常之间存在直接的线性关系。另有研究发现，铁死亡在AF 发生过程中发挥重要作用［16-17］。然而，铁死亡是否与过量饮酒引起的心房重构以及AF 有关，以及其相关机制仍不清楚。

黄酮类化合物淫羊藿苷可通过减少线粒体损伤、ROS 积聚和铁超载而抑制乙醇所致的铁死亡，而SIRT1 已被发现在淫羊藿苷的药理过程中发挥关键作用［18］。研究发现，给予过量乙醇刺激后，心肌细胞中GPX4 表达减弱，ACSL4 及p53 水平增加；在给予淫羊藿苷处理后，可通过激活SIRT1/Nrf2/HO-1 信号通路保护心肌免受铁死亡相关损伤［19］。这提示铁死亡在乙醇性心房重构及AF 易感性的发病机制中起着重要作用，淫羊藿苷能够通过SIRT1信号通路抑制铁死亡，从而保护心房免受损伤。因此，淫羊藿苷或SIRT1 激动剂可能作为预防/治疗AF 的潜在药物，其具体作用机制值得进一步临床研究。

4 SIRT家族在铁死亡介导AS中的作用机制

AS 是一种慢性进行性炎症疾病，其发病机制复杂且尚未完全阐明。多项研究发现，巨噬细胞可协调众多生物学功能，在AS 的发生发展中起着重要的作用。巨噬细胞通过表面清道夫受体吞噬大量高水平的氧化低密度脂蛋白，并肿胀形成泡沫细胞，形成AS 的早期病变。然而，AS 斑块中的巨噬细胞是否发生铁死亡及其对AS 的影响在既往的研究中暂无明确阐明。有近期研究显示，斑块中巨噬细胞的铁水平升高与AS 有关，铁过载可导致泡沫细胞ROS 增加，并显著抑制GPX4，增加细胞炎症因子IL-1b、IL-18 的表达，提示高铁状态促进AS 发病过程中的铁死亡［20］。这些铁过载造成的改变在应用SIRT1 激动剂SRT1720 后发生了逆转，提示SRT1720 可缓解泡沫细胞诱导的AS 发病过程中的铁死亡。因此，SIRT1 的激活可抑能制铁过量时泡沫细胞的铁死亡及炎症因子水平，为AS 提供了潜在的治疗靶点。

5 SIRT家族在铁死亡介导缺血再灌注损伤中的作用机制

近年来，由于动脉旁路移植术、溶栓疗法和经皮冠状动脉介入等治疗的广泛应用，缺血的心肌组织得以及时恢复血液供应，但是随之而来的心肌缺血再灌注损伤严重影响了患者的恢复速度和预后。心肌缺血再灌注损伤后，大部分心肌细胞经历了凋亡及非凋亡细胞死亡，如铁死亡及细胞焦亡［21-22］。研究发现，在心脏经历缺血再灌注损伤后，环状RNA FEACR 表达减少，而过表达FEACR 可减弱缺血再灌注损伤诱导的SLC7A11、GPX4 下调，抑制缺血再灌注损伤诱导的Ptgs2 mRNA、MDA、ROS 上调，提示FEACR 在体内减轻了缺血再灌注损伤诱导的铁死亡及心肌功能障碍［23］。此外，FEACR 能够促进烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）蛋白的稳定性，导致SIRT1 表达增加，FOXO1 乙酰化减少，铁蛋白重链1转录增强，从而改善了缺血再灌注损伤诱导的心肌梗死，对心脏功能具有保护作用［23］。FEACR 及其下游因子有望在严重心血管疾病如心肌梗死及心肌缺血再灌注损伤中发挥治疗潜力。另有研究表明，总黄酮主要活性成分椴树素可以通过调节AMPK/SIRT1/PGC-1a 信号通路改善线粒体能量代谢及减轻氧化应激，改善缺血再灌注损伤后的心功能［24］。由上可见，SIRT1 在铁死亡介导的缺血再灌注损伤方面起抑制作用，可能作为临床上改善患者的预后有潜力的治疗靶点。

6 SIRT家族在铁死亡介导糖尿病心肌病中的作用机制

炎症、ROS的增加、线粒体功能障碍、细胞凋亡、钙代谢紊乱及脂肪酸代谢异常均在糖尿病心肌病中发挥关键作用，目前认为高糖引起的代谢失衡、氧化应激和累积性炎症是扩张型心肌病早期的共同特征［25］。研究表明，糖尿病小鼠心肌组织ROS 水平升高，在敲除SIRT3 的糖尿病小鼠心肌组织中发现ROS 水平进一步升高；ROS 积聚是导致铁死亡的重要因素，因此推测铁死亡可能参与糖尿病心肌病的发病过程［26］。其机制可能为SIRT3缺乏加重了高血糖性线粒体损伤，增加了ROS 积聚并激活NLRP3 炎症小体，从而促进铁死亡，加重糖尿病心肌病。因此，SIRT3 可作为分子干预靶点，为糖尿病心肌病的预防和治疗提供新的见解。

综上所述，SIRT 家族在铁死亡介导的心肌损伤、心力衰竭、AF、AS、缺血再灌注损伤、糖尿病心肌病等心血管疾病的发生发展过程中发挥重要作用［27-29］。然而，目前关于SIRT 家族及铁死亡在心血管疾病方面的研究仍处于起步阶段，大部分仅涉及了SIRT1 和SIRT3［30-32］。此外，SIRT 调节剂被发现在动物体内或细胞层面抑制了铁死亡并改善了相关心血管疾病的预后，但是仍缺乏后续的临床试验，亟待更多的理论研究及相关药物的研发，以便更好地服务临床，提高心血管疾病患者的生活质量。