肾衰宁胶囊对糖尿病肾病患者血管内皮功能及微炎症状态的影响

庄扬名，李 婧

(1.北京同仁堂中医医院 中医内科，北京 100051；2.北京同仁堂中医医院 内分泌科，北京 100051)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)患者如同时伴随高血糖、高脂血症、高血压和蛋白尿等并发症，可加速其肾脏损伤进程[1]。糖尿病是继发性肾病中导致终末期肾脏病的主要病因。有研究显示，肾病患者体内可发生微炎症反应，微炎症反应又与血管内皮功能损伤有关，加重患者病情，是增加患者死亡率的重要因素之一[2]。临床在DN治疗中十分重视调节患者微炎症状态，改善其内皮功能损伤。肾衰宁胶囊在提高肾功能方面具有显著作用[3]，我们探讨了肾衰宁胶囊对DN患者血管内皮功能及微炎症状态的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020-07—2022-05月就诊于北京同仁堂中医医院的60例DN患者，均符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》中有关DN的诊断标准[4]及《中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则》、《中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则》中医证候诊断标准。纳入标准：中医辨证为脾胃气虚，浊瘀内阻证；年龄≥18岁；可配合研究治疗者。排除标准：正在接受透析治疗或有透析治疗史、肾脏手术史者；合并心、脑、肝、造血系统或感染性等疾病；合并其他肾脏疾病者，如急慢性肾小球肾炎、肾病综合征或肾积水等。采用随机数字表法分为对照组及观察组各30例，对照组中男17例，女13例；年龄45～72岁，平均(53.76±8.24)岁；病程5～10年，平均(7.32±1.55)年。观察组中男18例，女12例；年龄46～70岁，平均(53.22±8.37)岁；病程5～12年，平均(7.59±1.49)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组：给予基础治疗，严格把控饮食，推荐低糖、低蛋白、低磷、低脂饮食食谱，控制血糖、血压水平，治疗3个月。观察组：在对照组治疗基础上给予肾衰宁胶囊(云南雷允上理想药业有限公司，国药准字Z53021547，0.35 g*12粒*2板)，处方组分：太子参、半夏、茯苓、丹参、红花、黄连、陈皮、大黄、牛膝、甘草，4～6粒/次，3次/d，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 肾功能水平

于治疗前及治疗3个月后测定血肌酐(serum creatinine，Scr)、血清胱抑素C(serum cystatin C，Cys C)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)及24 h尿蛋白定量(24 h urine total protein，24 h U-TP)水平。

1.3.2 血管内皮功能及微炎症因子

于治疗前及治疗3个月后取患者清晨空腹肘部静脉血3 mL，4 000 r/min离心10 min，取血清置-80 ℃冰箱保存，酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清内皮素-l(endothe1in-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)。

1.3.3 中医证候评分

以《中西医结合治疗糖尿病之中医证候分诊标准》作为依据，中医证候包括倦怠乏力、气短懒言、肢体困重、肢体麻木、口唇紫暗、大便溏泻等。每个症状程度评分标准为重度(3分)、中度(2分)、轻度(1分)和无症状(0分)，评分越高则表示病情越重。

1.3.4 不良反应

观察皮疹、流感症状、发热及泌尿道感染等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗前后肾功能水平变化比较

2组患者治疗后Scr、Cys C、BUN、eGFR及24h U-TP水平均较治疗前有所改善，观察组优于对照组(P<0.05)(表1)。

表1 治疗前后肾功能水平变化比较

2.2 治疗前后血管内皮功能变化比较

2组患者治疗后ET-1水平较治疗前降低，NO水平较治疗前升高，观察组优于对照组(P<0.05)(表2)。

表2 治疗前后血管内皮功能变化比较

2.3 治疗前后微炎症因子变化比较

2组患者治疗后TNF-α、CRP、IL-1及IL-6水平均较治疗前降低，观察组低于对照组(P<0.05)(表3)。

表3 治疗前后微炎症因子变化比较

2.4 中医证候症状积分改善情况比较

2组患者治疗后中医证候症状积分均较治疗前降低，观察组低于对照组(P<0.05)(表4)。

表4 中医证候症状积分比较分)

2.5 治疗期间不良反应发生情况比较

2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表5)。

表5 治疗期间不良反应发生情况比较 n(%)

3 讨 论

糖尿病发病率在慢性病中占比较高，DN是导致终末期肾病主要原因之一[5]。近年来，对DN病理生理过程的认知有了较大提高，有观点认为代谢及血流动力学改变是DN主要发病原因[6]，免疫介导的炎症反应参与糖尿病及其并发症的病理生理过程[7]。虽然DN被认为是非免疫性疾病，但免疫和炎症机制在病情进展中发挥重要作用[8]。DN患者肾功能受损，不仅致使机体肾脏丧失原有代谢功能，还可引起机体生化过程紊乱，毒素无法自主排出。

持续存在的高血糖状态可损害DN患者肾实质，出现早期超滤过，导致肾小球硬化并损伤肾小管[9]。西医治疗DN方案主要为降血糖、降血压及降血脂，可改善病情，但肾脏病变恶化占比仍较大[10]。中医认为DN为本虚标实之病，气阴虚、脾肾虚为本，浊毒、血瘀、气滞及痰湿为标，久病入络，病在肾之络脉，气滞、痰湿、血瘀贯穿始终[11]。有学者将“微炎症状态”归为中医学“瘀血、浊毒”范畴[12]。肾衰宁胶囊具有益气健脾、活血化瘀及通腑泄浊之功效[13]，太子参入脾肺经，健脾益气，大黄清热泻火解毒、攻下及活血，两者合用益气健脾、通腑降浊，为君；红花活血通经、散瘀止痛，丹参活血化瘀，茯苓健脾和胃、宁心安神，牛膝活血祛瘀、补肝肾、强筋骨，为臣，通络活血；处方攻补兼施，其功效与DN病机相吻合[14]。太子参还具有抗氧化、保护肾脏等功效，可减少残余肾功能消耗。现代药理学研究证实，肾衰宁胶囊可有效降低血清Scr、BUN水平，提高血浆蛋白含量，改善患者营养状态，修复肾小管上皮细胞，调节机体代谢和免疫功能，避免病情恶化[15]。本研究结果显示，2组患者治疗3个月后肾功能均较治疗前改善，观察组优于对照组，表明肾衰宁胶囊可有效改善DN患者肾功能。

DN患者肾血管内皮损伤，高血压、高血糖、氧化应激反应等均是导致损伤的相关因素[16]，疾病早期舒血管物质及缩血管物质表达失衡，NO活性下降，ET-1表达增加。DN患者早期血管壁的紧张程度或张力增高，缩血管物质生成较多，刺激NO生成，NO随DN病程变化而变化，即早期NO代偿性合成增加，晚期合成减少[17]。ET-1是已知最有效的血管收缩剂，研究表明ET-1在糖尿病大鼠肾脏中呈高表达[18]，ET-1可能通过促纤维化和促炎性参与糖尿病血管疾病的发生，在动物模型和人类慢性肾病患者中ET-1均呈高表达[19]。ET-1具有调节心血管系统、稳定血管张力的功能；NO可有效提高血管内皮细胞修复能力，减轻血管张力。本研究中，治疗后2组患者NO水平均升高，ET-1水平下降，观察组变化更显著，表明肾衰宁胶囊辅助治疗DN可改善及优化血管内皮功能，可能与其可拮抗氧自由基、减轻血管内皮氧化应激损伤有关。

细胞因子可调节炎症和免疫反应，慢性炎症和先天免疫系统激活与糖尿病发病及微血管并发症密切相关，研究表明TNF-α、CRP、IL-1及IL-6参与了DN病程进展[20]。微炎症通过多种途径使肾脏致损，TNF-α可激活第二信使系统、转录因子、合成细胞因子、生长因子、TNFR1受体、细胞黏附分子、参与其他炎症介质合成的酶、急性期蛋白和MHC[21]，在DN进展中起重要作用。IL-6可刺激血管活性物质加速释放，促进肾小球系膜细胞增长并增加内皮细胞通透性[22]。CRP是微炎症可靠指标，当DN患者微量尿蛋白升高时，CRP亦升高。本研究结果表明，观察组治疗3个月后炎症指标较治疗前显著下降，较对照组更低，表明肾衰宁胶囊可调节DN患者微炎症状态。肾衰宁胶囊中大黄、丹参的提取物可显著改善DN患者微炎症和氧化应激状态。茯苓是具有生物活性的多糖体，可激活细胞免疫反应，提高机体对抗原的清除力，修复肾小球基底膜损伤的同时降低尿蛋白水平。

本研究中，治疗后观察组中医证候症状积分较对照组更低，表明肾衰宁对DN患者中医证候具有显著改善作用。同时，本研究结果表明肾衰宁不增加不良反应发生风险，用药安全性良好。

综上，肾衰宁胶囊辅助治疗DN可提高临床疗效，有效保护患者肾功能，缓解微炎症反应，改善血管内皮功能及中医证候评分，具有良好的用药安全性。