中国免疫性皮肤病研究进展

蒋娇 陆前进 （中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042）

免疫性皮肤病是一类由于机体免疫系统失衡，免疫细胞异常激活引起的皮肤病。免疫性皮肤病的发病机制复杂，目前认为其发病机制涉及遗传和环境因素的作用及T、B细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能失衡和过度活化等［1］。近年来，单细胞转录组、微生态及代谢组学等技术的发展极大地推动了免疫性皮肤病的发病机制研究。免疫性皮肤病临床异质性大，表型复杂，精准分型及生物标志物有助于患者的诊断和治疗。目前免疫性皮肤病的治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂等传统药物为主，其疗效具有异质性，且长期使用可能导致感染等风险。因此，对免疫性皮肤病病理机制、诊断及治疗策略的探索具有极大临床意义。本文将我国学者对免疫性皮肤病的发病机制、疾病诊断和治疗策略的研究成果进行回顾和总结，以帮助了解免疫性皮肤病的最新研究进展。

1 红斑狼疮

红斑狼疮是一类病谱性疾病，一端为皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE），仅存在皮肤损害；另一端为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），存在多器官和多系统受累。红斑狼疮患者免疫系统过度激活，常伴有过量的细胞因子和自身抗体，最终导致各靶器官损害，临床可表现为面部蝶形红斑、关节及肌肉疼痛，重者累及肾脏及中枢神经系统，甚至导致患者死亡。红斑狼疮的发病机制复杂，遗传、性激素、环境等多种因素均参与红斑狼疮的发病过程。红斑狼疮的临床异质性大，其传统治疗包括糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂等，长期服用存在感染等风险，且患者治疗效果差异较大。探究其发病机制、诊断及治疗策略非常重要。

1.1 红斑狼疮的发病机制探究

1.1.1 遗传学和表观遗传学机制 2009年，我国首个SLE的全基因组关联分析（GWAS）研究发现了汉族人群中ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1等多个SLE易感基因［2］。2018年，我国研究者在Science期刊首次报道人膜联免疫球蛋白IgG1重链基因IGHG1的rs117518546为提高SLE易感性的单核苷酸多态性（SNP）位点，其与SLE患者体内增多的IgG1型的自身抗体、炎症反应及升高的疾病活动度有关［3］。该位点可能是汉族等东亚人群独特的SLE易感位点，解释了不同种族间产生临床差异的可能原因［3］。2020年，FAN等［4］研究发现rs13259960与SLE发病显著相关。这些结果为SLE的遗传学研究提供了基础。

表观遗传学指在基因的DNA序列不变的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，最终导致表型改变。表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。红斑狼疮好发于育龄期女性，然而其具体机制并不明确。我国学者首次证实红斑狼疮女性患者T细胞中非活跃的X染色体上CD40LG基因去甲基化导致CD40LG过表达，该发现解释了红斑狼疮好发于女性的可能机制［5］。此外，异常的表观遗传学改变可能参与红斑狼疮的发病机制。研究发现亚急性CLE患者外周血CD4+T细胞存在DNA甲基化调节异常［6］。SLE患者外周血CD4+T细胞中转录因子RFX1的表达和活性降低，导致被募集到CD11a和CD70启动子区域的DNA 甲基转移酶1（DNMT1）和组蛋白脱乙酰基酶1（HDAC1）减少，进而促进了SLE患者中CD11a和CD70基因的过度表达［7］。异常的组蛋白修饰介导CD4+T细胞中TNFAIP3表达下调，最终促进SLE中炎症细胞因子IFN-γ和IL-17的过度分泌［8］。非编码RNA中miR-7对PTEN的调控功能缺陷介导SLE患者中B细胞的高反应性，TLR7信号通过下调B细胞中miR-15b导致SLE患者和模型鼠中B细胞功能失调［9-10］。2019年，Cell期刊报道SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中环状RNA表达降低导致蛋白激酶PKR异常激活，增加环状RNA可抑制PBMC中PKR及其下游免疫信号通路激活［11］。

1.1.2 免疫学机制

1.1.2.1 T细胞 红斑狼疮是一种自身免疫性皮肤病，免疫细胞异常激活在其发病机制中扮演重要角色。在急性CLE及慢性盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）患者皮损中CD4+驻留记忆T细胞（Trm）比例显著增加，黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）在CD4+Trm细胞中的表达差异可用于区分不同类型的CLE患者［12］。细胞因子IL-15可通过促进CD8+Trm细胞的形成和激活加速足细胞损伤和肾小球硬化，导致狼疮性肾炎发病［13］。炎症小体NLRP3激活的Tfh细胞对SLE中高亲和力抗体产生和生发中心形成等反应十分重要，通过抑制NLRP3可减少SLE模型鼠中NLRP3活化的Tfh细胞并改善狼疮表型［14］。自身DNA抗原可通过RORγt上调IL-17阳性Tfh细胞功能，进而促进SLE中抗dsDNA抗体反应产生［15］。转录因子E4BP4可负调控Tfh细胞分化，而SLE患者CD4+T细胞E4BP4的磷酸化水平缺陷导致其功能降低，进而通过促进Tfh细胞分化导致SLE发病［16］。高盐饮食可通过TET2介导的DNA去甲基化和驱动Tfh诱导分化促进SLE发病［17］。此外，研究发现IL-6细胞因子通过降低RFX1基因表达导致Th17细胞异常分化，进而参与SLE发病机制［18］。SLE患者骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）产生精氨酸酶1（ARG1）的水平显著高于健康对照，而ARG1依赖的MDSC通过促进Th17细胞分化参与SLE等自身免疫性疾病的发病机制［19-20］。染色质可及性测序技术（ATAC-seq）和单细胞测序结果显示SLE患者的Treg细胞呈现出与干扰素（IFN）信号相关的衰竭特征［21］。

1.1.2.2 B细胞 在红斑狼疮的发病机制中，B细胞的异常活化和功能失调可致自身抗体产生，并通过形成免疫复合物损害靶器官。新近发现CD11c+Tbet+年龄相关B细胞（ABC）在CLE模型鼠皮损及SLE患者外周血中显著增多，过量ABC可能是红斑狼疮患者T细胞过度活化、Tfh细胞和自身抗体显著增加、高亲和力抗原特异抗体不足的原因之一［22-24］。SLE患者外周血B细胞中AIM2表达水平显著增加，AIM2通过Bcl-6-Blimp-1轴促进B细胞分化，进而导致SLE发病［25］。研究发现趋化因子CXCR4在B细胞中过度表达且与SLE患者疾病活动度和肾脏受累呈正相关，而PI3K/Akt和JAK/STAT通路的过度激活及CD63合成缺陷可能是SLE患者中CXCR4失调的原因［26］。脾脏成纤维网状细胞来源的乙酰胆碱通过促进脂代谢驱动SLE的自身反应性B细胞反应［27］。

研究表明转录因子c-Myc通过驱动糖酵解调控Breg细胞功能进而参与SLE发病机制［28］。脑源性神经营养因子前体蛋白（proBDNF）信号可促进抗体分泌细胞（ASC）的增殖和分化，阻断proBDNF能减少ASC比例、降低自身抗体并减少肾脏损伤，进而减缓SLE模型鼠的疾病进展［29］。TLR4+CXCR4+浆细胞在狼疮性肾炎发展中发挥致病作用，使用TLR4抑制剂可显著减少狼疮小鼠自身抗体水平和肾脏损伤［30］。研究表明IL-17可通过p38介导的Bcl-xL转录本稳定性促进浆细胞的存活及产生自身抗体的功能，进而参与SLE发病［31］。此外，研究发现CD24-CD20hi非典型记忆B细胞、CD20+IgG-IgA-CD27-CD24hiCD38hi过渡B细胞和无能B细胞均参与SLE的发病机制［32-34］。

1.1.2.3 其他免疫细胞 新近发现的NCF1基因突变可通过促进浆细胞样树突状细胞（pDC）活化加剧SLE模型鼠的疾病进展［35］。牛磺酸代谢通过促进pDC介导的I型IFN反应参与SLE发展，靶向牛磺酸或限制牛磺酸饮食对SLE具有治疗潜力［36］。高盐饮食通过p38-MAPK和STAT1信号通路调控DC功能，进而加速红斑狼疮模型鼠的疾病进展［37］。巨噬细胞中凋亡细胞来源的“find me”分子S1P通过诱导EPOR通路，进而在机体清除凋亡细胞和维持免疫耐受中起重要作用，为SLE等凋亡细胞清除障碍相关的自身免疫性疾病提供了治疗靶点［38］。

1.1.3 干扰素信号通路 研究发现新型自噬受体CCDC50和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CSNK1A1/CK1α可通过诱导STING的自噬降解抑制I型IFN反应［39-40］。在SLE患者中，CCDC50表达下调与IFN信号通路的激活及疾病严重程度呈负相关［39］，而选择性CSNK1A1激动剂SSTC3可有效抑制SLE患者PBMC中IFN和干扰素诱导基因（ISG）产生［40］。研究表明，普遍表达的前折叠蛋白样伴侣（UXT）可通过启动选择性自噬的多功能蛋白sequestosome 1（SQSTM1）介导的STING1自噬降解进而抑制Ⅰ型IFN信号的过度激活［41］。SLE患者呈现UXT表达受损，而UXT的补充可有效抑制SLE患者PBMC中IFN和ISG的产生［41］。转录因子Hes1通过VEGF-CWDFY1轴负向调控Ⅰ型IFN表达，缺失Hes1导致IFN信号增加和狼疮性肾炎加剧［42］。

1.1.4 其他相关机制 铁代谢在多发性硬化等多种自身免疫性疾病中发挥重要作用［43］。研究发现铁离子通过调控DNA去甲基化促进致病性T细胞异常分化，进而参与SLE发病［44］。新近研究表明，血清自身抗体和IFN-α通过促进转录抑制因子CREMα和谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）启动子间的结合，导致中性粒细胞铁死亡，进而参与SLE等自身免疫性疾病的发病机制［45］。铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可显著改善SLE模型鼠症状［45］。

狼疮性肾炎患者细胞自噬水平升高能保护足细胞抵抗自身抗体和IFN-α诱导的损伤［46］。SGLT2抑制剂通过减少炎症和增强自噬来减轻狼疮性肾炎患者的足细胞损伤［47］。皮肤及肠道菌群组成和丰度改变可能参与SLE的发病机制［48-50］。SLE患者体内氧化还原态失衡导致半乳糖凝集素1（Galectin-1）蛋白过度氧化，而无法与中性粒细胞表面免疫抑制性受体V集合跨膜结构域1（VSTM1）结合，引起中性粒细胞ROS水平升高和中性粒细胞死亡，进而参与SLE发病过程［51］。孔隙形成蛋白Gasdermin D（GSDMD）是中性粒细胞和溶解性细胞死亡释放核DNA和氧化的线粒体DNA过程中的关键蛋白，GSDMD可能是SLE的潜在治疗靶点［52］。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）是雌激素的跨膜受体，GPER1自身抗体通过阻断GPER1信号通路促进IFN-α、TNF-α和IL-6等细胞因子产生，并与SLE的疾病活动性相关［53］。

1.2 红斑狼疮的诊断进展 我国学者通过DNA甲基化芯片技术筛选出SLE患者外周血DNA中差异的甲基化位点IFI44L，IFI44L基因甲基化水平可用于区分SLE患者与健康人及其他自身免疫性疾病，其敏感度达94.1%，特异度达98.2%［54］。我国学者通过利用人工智能对不同CLE类型红斑狼疮患者及其他易混淆的皮肤病（如银屑病和离心性环状红斑）等的临床图像进行分析，建立了皮肤病辅助诊疗的智能化综合服务平台，其总体准确率达90.67%，为皮肤病诊断提供了极大的临床辅助价值［55］。三维基因组学显示SLE患者T细胞的三维基因组改变与疾病活动性有关［56］。SLE患者及健康人的T细胞受体（TCR）β链的V区、J区、V-J区存在显著差异，有助于SLE患者的精准分类，并提供潜在生物标志物和治疗靶点［57］。

单细胞测序技术显示SLE患者皮损区免疫细胞组成与DLE存在显著差异，皮损区增多的CCL20+角质形成细胞、CXCL1+成纤维细胞、ISGhiCD4或CD8+T细胞、ISGhi浆细胞、pDC和NK细胞有助于区分DLE、SLE患者及健康对照［58］。CD8+CD27+CXCR3-T细胞在SLE患者外周血中比例升高且功能失调，可能是SLE潜在的预后及诊断标志物［59］。代谢组学、脂质组学和蛋白组学为不同活动度和不同靶器官受累的SLE类型提供了潜在生物标志物［60-61］。

1.3 红斑狼疮的治疗进展

1.3.1 红斑狼疮的临床前治疗进展 临床前实验显示靶向CD19的CAR-T细胞疗法可有效治疗SLE小鼠模型，其具有临床应用潜力［62］。临床前实验表明，人骨髓间充质干细胞（BMSC）抑制可改善红斑狼疮鼠模型的自身免疫状态［63］。巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力降低是SLE患者患病的原因之一，制备提高巨噬细胞清除凋亡细胞能力的金纳米笼有助于稳定自身免疫耐受和缓解狼疮鼠自身抗体和肾脏病变，为SLE治疗提供了新策略［64］。研究发现雷帕霉素封装的共刺激性分子ICOS/CD40L双特异性纳米颗粒通过抑制致病性Th细胞和B细胞的相互作用及mTOR信号通路延缓了SLE模型鼠的疾病进展［65］。利用基因密码子扩展技术对IL-2蛋白进行聚乙二醇修饰可通过持久性地激活Treg细胞进而改善SLE等疾病的炎症反应［66］。通过纳米载药系统装载microRNA-125a至T细胞，可以调节T细胞平衡，进而治疗SLE模型鼠［67］。青蒿琥酯和青蒿素衍生物SM934可以缓解红斑狼疮小鼠模型疾病进展［68-69］。

1.3.2 红斑狼疮的临床治疗进展 泰它西普是由我国自主研发的全球首个获批用于活动性SLE患者的双靶点生物制剂，可同时靶向B细胞活化因子（BlyS）和增殖诱导配体（APRIL），从而抑制B细胞的异常活化与分化，在SLE患者的临床研究中显示了良好的安全性和治疗效果［70］。临床研究表明低剂量IL-2治疗选择性地升高SLE患者外周血中Treg细胞比例，降低Tfh及Th17细胞比例，并显著改善患者疾病活动度［71-72］。同种异体MSC移植可通过上调耐受性DC抑制SLE患者炎症状态［73］，且能显著改善难治性狼疮患者疾病活动度、血清学标志物及肾脏损伤，为难治性SLE患者提供了治疗方案［74］。病例报道表明MSC移植可用于治疗SLE患者的弥漫性肺泡出血［75］。近年来，粪菌移植治疗在代谢综合征等多种疾病中呈现出良好的治疗作用［76-77］。我国学者在活动性SLE患者中进行的单臂临床研究显示，粪菌移植治疗在SLE患者疾病活动性、肠道微生物组、代谢特征、干扰素相关基因表达及异常低甲基化状态显示出良好的改善效果［50，78-79］。

2 银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，好发于头皮和四肢伸侧等部位，其临床表现以边界清楚的红斑和丘疹为主，上覆鳞屑，患者自觉瘙痒［80］。严重或治疗不当者可出现关节疼痛及肿胀或全身红皮病表现，严重影响生活质量。银屑病的发病机制复杂，遗传因素、环境因素及角质形成细胞、树突状细胞、T细胞、中性粒细胞等多种细胞间的异常相互作用等被认为在银屑病发病机制中起重要作用［80］。银屑病的传统药物包括外用糖皮质激素、维生素D衍生物和钙调磷酸酶抑制剂等。然而，传统治疗方式存在疗效不佳及毒副作用等风险。因此，银屑病治疗仍需要更安全、有效的方案。

2.1 银屑病的发病机制探究

2.1.1 遗传学及表观遗传学机制 我国学者通过GWAS研究发现中国汉族银屑病人群中的IL23R、GJB2、LCE3D、ERAP1、CARD14和ZNF816A等多个银屑病易感基因［81］。通过外显子组测序技术，研究者发现7个易感基因编码区功能性变异与银屑病发病密切相关［82］。中国汉族人群主要组织相容性复合物（MHC）区域全覆盖深度测序的研究结果显示MHC区域HLA-C、HLA-B、HLA-DPB1和BTNL2等多个银屑病易感基因［83］。这些发现揭示了中国汉族人群银屑病患者易感基因位点，有助于帮助阐明银屑病的发病机制。

甲基化DNA免疫共沉淀测序（MeDIP-seq）结果显示寻常型银屑病患者皮损中异常的DNA甲基化状态，表观基因组广泛关联研究（EWAS）揭示了银屑病患者中DNA甲基化介导的遗传风险［84-85］。此外，研究表明丝氨酸缺乏通过调节角质形成细胞DNA甲基化和NF-κB信号通路的激活进而加剧银屑病的皮肤炎症［86］。组蛋白去甲基化酶JMJD3在银屑病Th17细胞分化的调控中起关键作用，DC中E3泛素连接酶FBXW7通过降解SUV39H2 组蛋白赖氨酸甲基转移酶促进银屑病皮损IL-23表达［87-88］。非编码microRNA-31通过抑制蛋白磷酸酶-6（PP6）促进银屑病表皮增生，microRNA-210通过诱导Th1和Th17细胞分化促进银屑病炎症反应［89-90］。此外，我国学者首次揭示了circRNA在银屑病及特应性皮炎发生发展中的重要作用［91］。

2.1.2 免疫学机制 自Th17细胞特性被首次报道以来［92］，一系列研究发现IL-23/Th17轴在银屑病病程中起关键作用［80］。我国学者首次证实导致银屑病发病的IL-17由真皮中的γδT细胞产生，在IL-23刺激下，真皮γδT细胞产生大量IL-17，进而促进银屑病发生［93］。γδT细胞中mTORC信号与银屑病样小鼠模型的发病密切相关［94-95］。再者，我国学者首次鉴定细胞因子受体IL-17RD并发现IL-17A可通过IL-17RD参与银屑病发病［96］。细胞因子IL-17D、IL-23和IL-25均通过不同途径参与银屑病发病［97-99］。此外，质谱流式结果显示表皮免疫微环境在银屑病发病机制中发挥重要作用［100］。

2.1.3 免疫代谢 研究发现谷氨酰胺酶（GLS1）介导的谷氨酰胺代谢途径通过促进Th17和γδT17细胞分化参与银屑病病程［101］。Arg1及氨基酸转运蛋白SLC38A5上调参与银屑病病理机制［102］。研究显示必需氨基酸、支链氨基酸及肉碱代谢在银屑病中发生显著改变，并揭示了银屑病的代谢特征［103］。脂质代谢小分子溶血磷脂酸（LPA）可通过促进LPAR5/PKD1信号通路活化角质形成细胞进而促进银屑病发生发展［104-105］。

2.2 银屑病的诊断进展 我国学者基于卷积神经网络识别临床银屑病皮损图像，建立了银屑病智能辅助诊断系统，可辅助临床医生识别和诊断银屑病［118］。此外，研究者通过利用卷积神经网络对银屑病患者皮肤镜图像进行训练，建立了区分银屑病和其他皮肤病的皮肤镜图像智能辅助诊断系统，为临床医生诊断银屑病提供帮助［119-120］。研究发现银屑病患者血清β-防御素2水平与IL-17A及银屑病面积与严重性指数（PASI评分）呈正相关，血清β-防御素2可能是IL-17A驱动的银屑病易于检测的生物标志物［121］。泛发性脓疱型银屑病是银屑病中最严重的亚型之一，阿维A是目前包括泛发性脓疱型银屑病在内的银屑病的主要治疗方式，然而，大剂量或长期用药会增加不良事件的风险。研究发现血浆视黄醇可作为儿童泛发性脓疱型银屑病严重程度和对阿维A疗效的生物标志物［122］。

近年来，新型技术的发展促进了银屑病诊断的研究进展。研究表明，通过皮损组织的单细胞测序技术可以帮助区分慢性炎症性皮肤病，如银屑病和特应性皮炎等［123］。利用机器学习和多模态数据驱动分析技术能帮助早期精准预测关节型银屑病及其进展，并分析药物疗效［124］。iTRAQ定量蛋白质组学技术提供了鉴定关节型银屑病和不伴有关节炎的银屑病患者的潜在生物标志物［125］。利用DNA甲基化芯片检测可帮助区分关节型银屑病及健康对照或寻常型银屑病及类风湿关节炎等患者［126］。数据非依赖采集（DIA）新兴质谱采集技术，通过利用DIA技术，研究发现三种血清蛋白（PI3、CCL22、IL-12B）与银屑病患者PASI评分呈正相关，或可作为银屑病及中药治疗疗效评价的生物标志物［127］。

2.3 银屑病的治疗进展

2.3.1 银屑病的临床前治疗进展 临床前实验表明L-薄荷醇可通过结合Hes1促进角质形成细胞中PP6的表达，进而改善银屑病样小鼠［128］。新型S1P1调节剂 IMMH002可通过调节T细胞分布位置改善多种银屑病动物模型皮损表现［129］。此外，我国学者创新性地利用纳米微针给药技术、凝胶微针贴片技术及结合基因标记技术改善银屑病药物的局部和经皮给药［130-133］，通过微针穿孔递送Treg细胞、构建高表达PD-L1的细胞外囊泡、外用阳离子聚合物纳米颗粒及复合材料STT治疗可有效缓解银屑病动物模型的炎症症状［134-138］。

2.3.2 银屑病的临床治疗进展 本维莫德是我国自主研发的全球首个有治疗作用的芳香烃受体调节剂类药物，两项Ⅲ期临床试验PSOARING 1（NCT03956355）和PSOARING 2（NCT03983980）显示本维莫德软膏可显著缓解轻至重度斑块状银屑病患者的发病，且安全性良好［139］。2019年，本维莫德乳膏在国内获批上市，用于成人轻至中度稳定性寻常型银屑病的局部治疗。2022年，本维莫德乳膏被美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于成人斑块型银屑病的局部治疗。此外，我国学者通过对乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（ABKA）进行改良，研发了赛克乳香酸（CKBA）软膏，并在临床前实验中显示了良好的安全性和疗效［140］。目前，CKBA软膏已完成银屑病患者的I期和IIa期临床试验。我国学者首次在国际上完成了人脐带来源间充质干细胞治疗银屑病的1/2a期单臂临床研究（NCT03765957），并显示出良好的安全性和部分有效性［141］。研究发现脂肪间充质干细胞可用于银屑病的治疗［142］。此外，国产靶向TNF-α的阿达木单抗如IBI-303等获批用于银屑病的治疗并已上市，靶向IL-17A的单抗如GR1501等现已处于申请上市阶段，目前国产靶向IL-12/23单抗等正在进行银屑病的临床试验评价［143］。我国自主研发的小分子抑制剂如JAK抑制剂LNK01004软膏和PDE4抑制剂Hemay005也在进行银屑病的临床药效评价［144］。

3 特应性皮炎

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性炎症性皮肤病，常自婴幼期开始发病，临床表现为皮肤干燥、剧烈瘙痒和湿疹样皮疹，部分患者伴有过敏性哮喘和过敏性鼻炎等［145］。AD的病理生理学复杂，与遗传因素、表皮屏障功能受损、Th2细胞等介导的炎症免疫反应及皮肤微生态异常等有关［146］。AD的传统治疗包括清洁和润肤治疗、外用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂等［146］。近年来，生物制剂及JAK抑制剂等在AD中显示了较好的治疗效果［146］。

3.1 AD的发病机制探究

加大整合力度。采取市县自查、县际交叉检查、专项巡查督办等多种方式，定期调度，重点检查，强化监管。要求各地根据脱贫攻坚规划、年度目标任务，加快推进项目前期工作，规范建设项目库。以具体项目为载体，做到方案到项目、实施到项目、考核到项目。58个资金整合县均依据当地脱贫攻坚规划，制定了财政涉农扶贫资金整合实施方案。同时，指导资金整合县做到资金“应纳尽纳”、“应整尽整”，切实加快整合资金支付进度。加大对贫困县倾斜力度，确保纳入整合范围的资金分配给24个国定贫困县和片区县增长比例高于该项资金的平均增幅。

3.1.1 遗传学和表观遗传学机制 我国学者利用GWAS技术发现中国汉族AD患者人群中存在5q22.1（TMEM232/SLC25A46）和20q13.33（TNFRSF-6B/ZGPAT）等易感基因［147］。此外，研究发现10q21.2（rs2393903）和20q13.33（rs6010620）分别对不伴随哮喘的AD和散发性AD患者具有保护作用［148］。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）可通过激活pSTAT5招募TET2，进而诱导FCER1G去甲基化，参与AD发病机制［149］。环状RNA Hsa_circ_0004287可通过m6A依赖性方式抑制AD和银屑病中M1型巨噬细胞的激活，或可作为AD潜在治疗靶点［91］。

3.1.2 免疫学机制 皮肤组织的单细胞测序结果显示AD患者皮损中IL19+IGFL1+角质形成细胞可能与皮肤屏障破坏、Th2和Th17炎症反应和皮肤瘙痒有关［150］。研究发现IL-17D可通过抑制角质形成细胞中DDX5表达加剧AD和银屑病［97］。凝集素通过促进过敏原诱导的IL-25、IL-33和TSLP表达参与AD的2型反应［151］。跨膜蛋白232（TMEM232）通过NF-κB和STAT3信号通路参与AD的发病机制［152］。调节性B细胞（B10细胞）在AD患者中降低［153］，CD266缺失通过升高细胞因子IL-22、IL-4、IL-17水平、增加B细胞IgA水平及损害Treg细胞功能，导致AD模型鼠皮损加重和促进肠道炎症反应［154］。老年AD患者血清中的IL-17A、IL-22、IL-33和TSLP等水平明显高于健康对照组，表明存在Th2/Th17/Th22混合炎症［155］。IL-13Rα2在AD患者的皮肤-神经免疫中发挥重要作用，为慢性瘙痒和神经性炎症治疗提供了新靶点［156］。

3.1.3 其他机制 研究表明感染、代谢状态及皮肤微生态改变等参与AD的病理机制。婴幼儿时期感染及金黄色葡萄球菌感染与AD发病有关［157-158］。AD患者升高的血清IgE与居住环境的卫生水平、肠道菌群和氨基酸代谢有关［159］。在重度外源性AD患者中，TLR2和FcεRI间的相互作用可能是细菌感染加剧AD临床症状的机制之一［160］。研究表明皮脂-微生物代谢物-IL-33轴的失调可能是AD发病的启动因素［161］。长双歧杆菌CCFM1029促进色氨酸代谢并产生色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛（I3C），从而抑制异常Th2型免疫反应，并通过肠道-皮肤轴改善肠道微生物的色氨酸代谢相关毛螺旋菌科的丰度，进而缓解肠道炎症和AD症状［162］。线粒体DNA及琥珀酸在AD的肠道炎症中起重要作用［163］。

3.2 AD的诊断进展 近几十年来，AD的发病率不断升高，但诊断率较低。国际上AD 的诊断标准包括英国Williams标准和Hanifin＆Rajka标准等。部分诊断标准虽全面，但在临床实践中应用困难，且可能存在对中国人群不敏感的问题。2016年，张建中教授对临床病例进行分析总结，提出了AD诊断的“张氏标准”［164］。张氏标准为中国AD患者提供了中国标准，大大提高了我国AD的诊疗水平。2020年，我国学者姚志荣教授建立中国儿童AD诊断标准，较Hanifin＆Rajka标准显示出显著升高的敏感度［165］。一项多中心、前瞻性临床研究显示，中国儿童AD诊断标准同样适用于轻中度成年及老年AD患者的诊断［166］。

抗IL-4/IL-13单抗度普利尤常被用于治疗传统药物疗效不佳的AD患者。我国学者通过检测血清生物标志物发现AD患者血清中高水平的CD25/sIL-2Rα、IL-31和IL-36β或可作为度普利尤单抗疗效的早期预测标志物［167］。

3.3 AD的治疗进展

3.3.1 AD的临床前治疗进展 我国学者首次证明利多卡因可以调节AD模型鼠中Th1、Th2细胞及IL-17A和IL-17E等细胞因子的失衡、调控Treg细胞功能，从而改善皮肤损伤和炎症反应［168］。研究发现皮肤菌群的色氨酸代谢物可显著缓解AD模型鼠皮损炎症［169］。MSC治疗可调节AD小鼠模型的免疫和炎症反应［170-171］。此外，一项研究通过可溶性微针贴片实现CRISPR/Cas9基因编辑系统对皮下免疫细胞和角质形成细胞内NLRP3基因进行编辑，加强了地塞米松对银屑病和AD皮损的治疗效果［132］。多功能水凝胶敷料、基于蜂毒主要成分蜂毒肽的纳米免疫疗法及导电微针贴片等也在AD治疗中取得了良好疗效［172-174］。

3.3.2 AD的临床治疗进展 目前，生物制剂和小分子抑制剂在AD治疗中取得了良好的效果。临床研究表明度普利尤单抗在AD患者中显示出良好的疗效和安全性［175-177］。我国自主研发的抗IL-4R单抗CM310在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验显示出其对中重度AD患者有显著疗效［143］。一项多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性药物对照的Ⅱ期临床研究表明芳香烃受体调节剂本维莫德在改善AD患者瘙痒症状和提高生活质量方面具有显著效果，并且安全性良好［178］。JAK抑制剂通过靶向IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和TSLP等多种细胞因子在AD中发挥良好的治疗效果。临床研究表明我国自主研发的JAK1抑制剂SHR0302对成年中重度AD患者的Ⅱb期临床试验显示有效且耐受性良好［179］。在度普利尤单抗疗效不佳的中重度AD患者中，JAK抑制剂阿布昔替尼治疗或度普利尤单抗联合JAK抑制剂（托法替尼或巴瑞替尼）治疗显示出良好的治疗效果和安全性，为度普利尤单抗疗效不佳的AD患者提供了新方案［180-181］。队列研究显示乌帕替尼显著改善中重度AD患者的瘙痒症状［182］。

4 白癜风

白癜风是一类自身免疫性色素性皮肤病，表现为局部或广泛性色素脱失白斑。其发病机制复杂，目前认为是在遗传和环境因素等作用下，皮肤组织中自身反应性CD8+T细胞通过产生IFN-γ等结合并攻击黑素细胞，病灶周围的角质形成细胞在IFN-γ诱导下分泌CXCL9和CXCL10等趋化因子，进而通过正反馈回路进一步募集CD8+T细胞到皮损部位，促进白癜风的发展［183］。白癜风的传统治疗方式为糖皮质激素、外用钙调神经磷酸酶抑制剂和维生素D3衍生物等。

4.1 白癜风的发病机制探究

4.1.1 遗传学和表观遗传学机制 我国学者使用GWAS技术对1 117例白癜风患者和1 429例健康人进行全基因组SNP分析，并将获取的34个SNP在汉族和维吾尔族中进行验证，结果显示MHC基因的rs11966200位点和rs9468925位点及位于6q27的rs2236313可能是白癜风的风险位点［184］。此外，研究发现4q13～q21可能是中国人群白癜风的易感基因位点［185］。

白癜风患者PBMC中异常的DNA甲基化参与其发病机制［186］。氧化应激通过促进黑素细胞和角质形成细胞中miR-25的启动子区域去甲基化，促进miR-25的表达［187］。表达增多的miR-25可促进黑素细胞变性和损害角质形成细胞的旁分泌保护作用，进而促进白癜风发病［187］。长链非编码RNA miR17hg通过抑制TGFβR2在白癜风黑素合成过程中起重要调控作用［188］。

4.1.2 免疫学机制 2021年，Nature期刊报道了成纤维细胞可招募和激活自身反应性CD8+T细胞，不同部位的成纤维细胞对IFN-γ的响应程度影响其招募CD8+T细胞的能力，进而影响白癜风的发病部位［189］。CXCL16-CXCR6介导了白癜风患者CD8+T细胞的皮肤迁移［190］。膜整合蛋白Occludin上调通过HIF-1α信号通路可促进CD8+T细胞和黑素细胞间黏附参与白癜风发病机制［191］。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可能通过抑制自身反应性CD8+T细胞活化和增殖来改善白癜风［192］。角质形成细胞中氧化应激诱导的NLRP3炎症小体活化通过促进皮肤T细胞反应参与白癜风发病机制［193］。白癜风患者外周血Treg细胞功能失调且血清中向Th1倾斜的炎症微环境导致T-bet+IFN-γ+Th1样Treg细胞的产生［194］。Th1和Th17细胞参与白癜风发病机制［195］。

4.1.3 其他机制 同型半胱氨酸通过白癜风中PERK-eIF2α-CHOP途径诱导黑色素细胞凋亡［196］。白癜风中坏死细胞通过RIP1信号通路促进氧化应激诱导的黑素细胞死亡，可能参与了白癜风发病机制［197］。此外，肠道微生态及代谢改变和细胞自噬等可能参与白癜风病理［198-200］。

4.2 白癜风的诊断进展 研究发现CXCL10/CXCR3轴参与白癜风皮损区域CD8+T细胞的募集，血清CXCL10可能是监测疾病活动和白癜风疗效监测的新型生物标志物［201］。活动期白癜风患者血清CCL20水平显著高于稳定期白癜风患者，治疗后白癜风患者CCL20水平降低，血清CCL20可能是活动性白癜风的重要生物标志物［195］。目前，循环外泌体microRNA已报道可用作多种疾病的潜在生物标志物。研究发现miR-493-3p/HNRNPU/COMT/多巴胺轴可能是节段型白癜风患者黑素细胞功能失调的原因之一，miR-493-3p或可作为节段型白癜风的生物标志物［202］。研究发现血清S100B、S100A9和HMGB1蛋白水平可能是诊断和评估非节段性白癜风疾病严重程度的生物标志物［203］。一项初步研究表明血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平可作为预测自体黑素细胞移植治疗预后的血清生物标志物［204］。

4.3 白癜风的治疗进展

4.3.1 白癜风的临床前治疗进展 研究发现MC1R多肽激动剂水凝胶通过上调酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白促进黑色素合成，可用于白癜风的治疗［205］。白癜风模型中甲硫氨酸亚砜还原酶A对于黑素细胞抵抗氧化应激十分重要，增加甲硫氨酸亚砜还原酶A可能具有治疗白癜风的潜力［206］。衣康酸4-辛酯（4-OI）是一种可渗透的衣康酸酯衍生物，研究发现4-OI可保护黑色素细胞和角质形成细胞抵抗UVB诱导的细胞凋亡，叶酸通过激活Nrf2和抑制HMGB1抵抗黑素细胞的氧化损伤，可能是白癜风等氧化应激相关的皮肤疾病的潜在治疗药物［207-208］。辛伐他汀通过激活Nrf2保护黑素细胞抵抗过氧化氢诱导的氧化应激，和厚朴酚可通过重塑SIRT3依赖的线粒体动力学失衡改善白癜风中氧化应激诱导的黑色素细胞变性，可能是白癜风的潜在治疗药物［209-210］。

4.3.2 白癜风的临床研究进展 研究发现JAK抑制剂乌帕替尼单药治疗可改善白癜风患者的白癜风面积评分指数（VASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）评分［211］。病例报告显示PDE4抑制剂克立硼罗软膏成功治疗两例白癜风患者［212］。此外，我国学者通过使用大气压冷等离子体处理的水凝胶可通过抑制免疫细胞浸润和细胞因子产生，显著缓解进展期白癜风患者皮损表现［213］。此外，CKBA软膏等目前正在进行临床试验探究。

5 研究动向与未来展望

免疫性皮肤病病因复杂，具体发病机制尚不明确，免疫学机制在其发病中起着重要作用。免疫性皮肤病的免疫学发病机制探究有助于理解疾病的发展过程，并有望为探索新的治疗策略提供重要的启示。免疫性皮肤病临床异质性大，精准诊断和分型的方法或生物标志物探索对于患者的早期预防、针对性治疗、改善预后及防范药物不良事件等至关重要。目前，传统治疗方案在安全性和疗效方面仍存在问题，寻求更加安全有效的治疗方案是临床医生和患者共同关注的焦点。

近年来，研究发现代谢重编程、微生态、细胞自噬、细胞衰老及铁死亡等在许多疾病的发病机制中发挥关键作用，这些新兴研究领域可能从不同角度揭示免疫性皮肤病的潜在发病机制［214-218］。单细胞测序组学免疫组库测序技术、空间转录组学、三维基因组学及质谱流式等新兴技术的发展有助于红斑狼疮等免疫性皮肤病的发病机制及诊断策略研究［219-223］。人工智能技术可为免疫性皮肤病的辅助诊断、疾病分型、精准治疗及风险预测等方面提供可行方案［224］。此外。抗体治疗、CAR-T细胞等细胞疗法、基因治疗、核酸药物治疗等方式为免疫性皮肤病提供了治疗的新方案，但大多以临床前实验为主［225-228］，仍需要更多的治疗策略的探索及大样本的临床试验验证实现红斑狼疮、银屑病、AD和白癜风等免疫性皮肤病的精准治疗。