滋阴疏肝清瘀法联合达格列净治疗女性2 型糖尿病性功能障碍的临床研究*

丁凯 朱雯丽 贾静静 朱艳

（江苏省徐州市中医院 徐州 221000）

2 型糖尿病（T2DM）是可侵犯身体多系统的全身性代谢异常性疾病，除常见的心血管、肝肾、神经系统并发症外，还会对生殖系统产生不良影响。有研究显示，T2DM 患者血糖过高可引起性激素合成与分泌紊乱，最终引发性功能障碍[1]。性功能障碍在女性T2DM 患者中发病率较高，但因涉及隐私也是常被忽视的并发症，往往无法及早得到有效诊治，严重影响女性T2DM 患者的身心健康与家庭关系和谐。有研究表明，女性T2DM 患者的血糖与性功能障碍两者相互影响，控制血糖水平能有效缓解性功能障碍[2]。达格列净与二甲双胍是西医治疗T2DM 的常用药物，可有效控制血糖水平，对改善性功能障碍有一定效果。传统中医对女性性功能障碍研究较少，根据其相应的临床表现，在古代中医性学文献中可称之为“阴冷、阴枯、失合症”等[3]，目前多数医家将其纳入“阴冷”范畴，多认为本病由先天肾气不足，天癸匮乏，甚至命门火衰；或肝气郁结，情志郁闷，而致欲念难起[4]。但在分析糖尿病性功能障碍的中医病机中对其原发病的病因病机不能遗漏，否则即是舍本逐末。目前主要认为糖尿病属中医“消渴”范畴，病因病机为本虚标实，以阴虚为本，燥热为标。病消渴日久则耗气伤阴，而至肝肾阴虚；阴虚则血瘀，瘀血内阻与湿热博结，而至瘀热湿阻，故认为糖尿病性功能障碍中医病机多以肝肾阴虚为本，瘀热湿阻为标。治疗应以滋阴清瘀、疏肝益肾为主要原则[5]。本研究将滋阴疏肝清瘀法用于女性T2DM 性功能障碍患者中，分析该联合用药方案对患者血糖指标、性激素水平、肝肾功能、性功能障碍情况等的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2023 年1～4 月就诊于本院的60 例女性T2DM 性功能障碍患者，按随机对照原则分为对照组与研究组。对照组30 例，年龄21～50 岁，平均（41.69±2.98）岁；病程1～10 年，平均（6.12±0.50）年；平均体质量指数（24.86±1.18）kg/m2；平均腰臀比（WHR）（0.91±0.02）。研究组30 例，年龄22～50 岁，平均（41.70±2.32）岁；病程1～10 年，平均（6.15±0.48）年；平均体质量指数（24.43±1.07）kg/m2；平均WHR（0.93±0.03）。两组基线资料均衡可比（P＞0.05）。本研究经徐州市中医院医学伦理委员会审查并批准[批准文号：徐州市中医院2022 伦理字第（019）号]。

1.2 入组标准 （1）诊断标准：T2DM 符合《中国2型糖尿病防治指南（2020 年版）》[6]中诊断标准，且女性性功能指数（FSFI）[7]＜25 分。女性性功能障碍中阴虚瘀热证符合《中药新药临床研究指导原则》[8]中诊断标准。主症：性欲降低，腰膝酸软，五心烦热，口干舌燥；次症：乏力疲倦，消瘦多食，情志不畅，多梦难寐，盗汗潮热；舌脉：舌质红或紫暗，津少，苔薄或微黄腻，脉细数或细涩。主症2 项+次症3 项，结合舌脉即可诊断。（2）纳入标准：认知功能、沟通能力与视听觉正常；自愿签署知情同意书；已婚女性、未绝经；配偶健在且性功能正常。（3）排除标准：合并其他疾病影响性生活；最近1 个月未进行性生活；近1 个月内有性激素或糖皮质激素使用史；过敏体质或有本研究药物使用禁忌证；中重度肝肾功能不全；合并T2DM 急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征等。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 口服盐酸二甲双胍缓释片（国药准字H20051289），初始剂量0.5 g/ 次，2 次/d，逐步加量至1.5 g/d。口服达格列净片（国药准字J20170119），10 mg/次，1 次/d。连续用药治疗3 个月。

1.3.2 研究组 在对照组基础上加用中药滋阴疏肝清瘀法治疗，组方：生地15 g、熟地15 g、麦冬15 g、知母10 g、炙甘草5 g、柴胡10 g、茯苓15 g、炒白术15 g、白芍10 g、川芎10 g、鬼箭羽15 g、黄连6 g、枳壳10 g。躁烦热甚便结者，加石膏10～15 g；血燥血少者，加当归6～9 g；小水热涩者，加车前草10～15 g；火浮于上者，加栀子3～6 g 或黄芩6～9 g。加水400 ml煎至280 ml，早晚温服。连续用药治疗3 个月。

1.4 观察指标 （1）血糖指标。分别采集治疗前、治疗3 个月后患者晨起空腹静脉血3 ml，离心得上层血清，测定糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）水平。（2）性激素水平。采集治疗前、治疗3 个月后空腹静脉血3 ml，离心得上清液，采用化学发光免疫法测定雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）水平。（3）肝肾功能。治疗前、治疗3 个月后（均避开月经期）抽取患者晨起空腹静脉血3 ml，离心得上层血清，采用比色法测定丙氨酸转氨酶（ALT）、血清天冬氨酸转氨酶（AST）；采用全自动生化分析仪检测血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平。（4）性功能障碍。在治疗前、治疗3 个月后采用FSFI 评价性功能，主要有6 个维度，分别为性欲、阴道润滑、性高潮、性唤起、性满意度、性交疼痛，各维度均6 分，累计总分0～36 分，分数与性功能呈正比。（5）不良反应。包括便秘、胃肠道不适、皮疹、失眠。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 软件分析处理数据。计量资料（血糖、性激素、肝肾功能、性功能）以（±s）表示，采用t检验；计数资料（不良反应）以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖水平对比 治疗前两组FBG、HbAlc水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后研究组FBG、HbAlc 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血糖水平对比（±s）

表1 两组血糖水平对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

HbAlc（%）治疗前治疗3个月后对照组研究组组别nFBG（mmol/L）治疗前治疗3个月后30 30 t P 8.62±0.24 8.60±0.25 0.316 0.753 6.52±0.13*5.81±0.14*20.355 0.000 9.28±0.23 9.26±0.25 0.322 0.748 7.21±0.22*6.81±0.20*7.369 0.000

2.2 两组性功能障碍对比 治疗前两组FSFI 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后研究组FSFI 评分比对照组高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组FSFI 评分对比（分，±s）

表2 两组FSFI 评分对比（分，±s）

组别n治疗前治疗3个月后tP对照组研究组30 30 16.100 16.139 0.000 0.000 t P 20.73±2.38 20.72±2.45 0.016 0.987 29.31±1.69 31.14±2.55 3.276 0.002

2.3 两组性激素水平对比 治疗前两组血清E2、FSH、LH 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后，两组血清E2水平升高，LH、FSH 水平下降（P＜0.05），但研究组血清E2、LH、FSH 水平与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组性激素水平对比（±s）

表3 两组性激素水平对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

LH（IU/ml）治疗前治疗3个月后对照组研究组组别nE2（pg/ml）治疗前治疗3个月后FSH（IU/ml）治疗前治疗3个月后30 30 t P 51.02±5.32 50.32±4.28 0.562 0.577 61.32±3.52*62.65±4.65*1.249 0.217 10.26±0.32 10.29±0.35 0.346 0.730 8.32±0.55*8.15±0.58*1.165 0.249 9.25±0.22 9.28±0.20 0.553 0.583 8.24±0.34*8.15±0.35*1.010 0.317

2.4 两组肝功能指标对比 治疗前两组肝功能指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后研究组血清ALT、AST、SCr、BUN 水平与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组肝肾功能对比（±s）

表4 两组肝肾功能对比（±s）

BUN（mmol/L）治疗前治疗3个月后对照组研究组组别nALT（IU/L）治疗前治疗3个月后AST（IU/L）治疗前治疗3个月后SCr（μmol/L）治疗前治疗3个月后30 30 t P 36.02±10.15 36.32±10.28 0.114 0.910 31.32±8.52 30.65±8.50 0.305 0.762 32.25±5.25 32.38±4.52 0.103 0.918 34.84±8.82 35.26±4.80 0.229 0.820 86.78±16.36 86.68±15.35 0.024 0.981 76.53±7.42 74.54±5.38 1.189 0.239 6.68±2.77 6.53±2.85 0.207 0.837 5.78±1.36 5.68±1.35 0.286 0.776

2.5 两组不良反应对比 研究组并发症发生率相比对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

目前，关于T2DM 引起女性性功能障碍的机制尚不明确，主要认为与血糖升高引起的代谢紊乱不断损害周围神经、植物神经、生殖器官血管密切相关。有研究表明，T2DM 与性功能障碍密不可分，相互影响，T2DM 可导致性腺功能减退而引起性功能障碍，性功能障碍又会加大患T2DM 的风险[9]。当前，性功能障碍作为女性T2DM 患者“隐性”并发症也逐渐引起多方重视并采取科学措施予以治疗。

当前，西医针对女性T2DM 性功能障碍并无特效治疗药物，以降糖为首要治疗目标，以期通过减轻血管和自主神经病变来延缓性功能障碍进展。二甲双胍作为一线降糖药物，是控制T2DM 患者血糖的首选药物。二甲双胍给药后可以改善胰岛素抵抗，增加机体胰岛素敏感性，增强细胞组织的葡萄糖利用度；同时二甲双胍能抑制糖异生和肝糖原分解，降低葡萄糖输出量，达到控糖效果[10]。达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，能够阻滞SGLT2 削弱肾脏重吸收葡萄糖的能力，加速尿糖排泄而降低血糖水平；且能有效抑制部分肠道钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）水平，而实现平稳降糖的作用[11]。二甲双胍联合达格列净能有效控制血糖水平、缓解代谢功能紊乱而遏制性功能障碍进展。

糖尿病性功能障碍现代中医理论研究及临床研究较少。中医学认为女性性功能与天癸关系密切，天癸至则性成熟，天癸绝则性功能降低或消失。天癸之盛衰首在肾，《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛……月事以时下，故有子。”但在论及天癸绝时，首先提到的是肝气衰，然后才是肾气衰。《素问·上古天真论》云：“肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾气衰。”肾为先天之本，主藏精而育元阴元阳，主司天癸之盛衰，肾失濡养，开阖固摄失权，水谷精微直趋下泄可发阴冷之症[12]。现代医学也认为性功能障碍主要原因是心理障碍所致[13]，属于中医情志致病，也与肝关系密切。故肝、肾与女性性腺功能密切相关。而糖尿病中医基本病机以“阴虚燥热”为主，故认为糖尿病性功能障碍中医病机多以肝肾阴虚为本，瘀热湿阻为标。本研究中研究组加用中药滋阴疏肝清瘀法治疗女性T2DM 性功能障碍，结果显示研究组治疗后FBG、HbAlc 水平比对照组低，AST、ALT、SCr、BUN 水平与对照组相比，差异无统计学意义。这表明滋阴疏肝清瘀法联合达格列净治疗女性T2DM 性功能障碍，能有效降低患者血糖水平，且不影响肝肾功能。分析其原因为：滋阴疏肝清瘀法方中生地及熟地清虚热、滋肾阴，麦冬滋补肝肾之阴，三者共为君药；知母、黄连均有清热泻火、滋阴润燥之效，鬼箭羽清化瘀热，三药共为臣药；柴胡疏肝解郁，川芎行气活血，枳壳理气宽中，茯苓、炒白术健脾利水渗湿，共为佐药；炙甘草调和诸药为使。诸药共奏滋阴清瘀、疏肝益肾之效。现代药理学研究也表明，生地及熟地中的黄寡糖可增加血清胰岛素水平使血糖降低；生地水提取物和醇提取物可抗肝微粒体脂质过氧化，也能增加肝糖原输出量，有效保护肝脏免受损伤[14]。熟地在动物研究中观察到可促进小鼠能促进卵泡发育，卵泡刺激素受体（FSHR）为其作用靶点之一[15]。麦冬总皂苷能保护胰岛β 细胞，同时还能有效拮抗升糖激素来调控血糖水平[16]。鬼箭羽水煎液能有效刺激胰岛素分泌，增加外周组织对葡萄糖的利用，提高胰岛素受体亲和力等来降低血糖水平；同时，鬼箭羽还可减少肾小管上皮细胞乳酸脱氢酶释放率，保护肾小管上皮细胞，也可通过阻止氧化应激来减轻肾脏损伤[17～18]。

有研究表明，女性T2DM 性功能障碍患者性激素水平处于紊乱状态，T2DM 患者的胰岛素抵抗可抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），从而造成E2分泌下降，以及LH、FSH 水平升高[19]。长期E2低下，会导致阴道上皮层脆弱，减弱阴道敏感度，导致性交困难、性高潮障碍。FSH 及LH 水平上升可导致性腺功能低下，降低性反应敏感度，对性刺激产生不良影响。本研究结果显示，研究组治疗后FSFI 评分高于对照组，血清E2、LH、FSH 水平与对照组相比，差异无统计学意义。但是与本组治疗前相比，两组治疗后血清E2水平升高，LH、FSH 水平下降。这表明滋阴疏肝清瘀法联合达格列净治疗女性T2DM 性功能障碍，对改善性激素水平，缓解性功能障碍有一定作用。分析其原因为：（1）滋阴疏肝清瘀法全方可有效降低血糖水平，减轻胰岛素抵抗程度，可解除对GnRH 的抑制而使性激素水平较治疗前有所恢复；（2）滋阴疏肝清瘀法中的生地能显著改善阴虚患者交感肾上腺素能神经兴奋，提升性欲，缓解性功能障碍；（3）麦冬能有效降低全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度等血液流变学来改善女性T2DM性功能障碍患者微循环，扩张血管，提高生殖器官动脉的供血来缓解性功能障碍。本研究结果显示，研究组并发症发生率相比对照组，差异无统计学意义。这表明增加使用滋阴疏肝清瘀法治疗女性T2DM 性功能障碍不会增加药物不良反应，可保证用药的安全性。

综上所述，滋阴疏肝清瘀法联合达格列净用于女性T2DM 性功能障碍的临床治疗中，能有效控制患者血糖，减轻性功能障碍程度，且不会损伤肝肾功能及增加药物不良反应，可保证用药安全性。