影像组学在肝细胞癌研究中的应用进展

徐晓飞，陈敏江，纪建松

丽水市中心医院 浙江省影像诊断与介入微创重点实验室/放射科，浙江 丽水 323000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种起源于肝细胞的常见恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率，居全球癌症相关死亡的第三大原因[1]。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的数据[2]，每年有数百万人被诊断出患有HCC，这一数字仍在不断增加，且HCC主要发生在发展中国家，其中东南亚、非洲和东亚地区是高发地区。HCC占所有原发性肝癌病例的90%以上[3]，其高发病率对患者和医疗系统都构成了重大挑战。传统的HCC诊断方法包括肝穿刺活检、血清肿瘤标志物检测和影像学检查等。然而，这些方法存在一些局限性。肝穿刺活检虽然是一种常用的病理诊断手段，但它是侵入性的，只能提供局部组织的有限信息，并且可能引发并发症。血清肿瘤标志物的敏感性和特异性也存在一定限制，因为它们受到多种因素的影响，如肝炎病毒感染和肝功能状况。而影像组学作为一种近年来新兴的无创、全身性的肿瘤分析方法，在HCC诊断中扮演着越来越重要的角色。影像组学是一种涉及图像获取、分析和解释的跨学科领域，通过对医学影像数据进行定量和定性分析，以提取有关疾病生物学特征和组织学信息的方法[4]。它融合了影像学、计算机科学、数学和统计学等多个学科的技术和方法，可以通过多种成像模态而获取多维、多参数的肿瘤图像信息，并结合计算机辅助分析方法，从形态学、功能学和代谢学等多个层面揭示肿瘤的特征和进展。它不仅可以提供对肿瘤的非侵入性评估，还可以在诊断、病灶定位、分期、治疗决策和预后评估等方面提供有价值的信息。本研究旨在对近年来影像组学在HCC研究中的应用新进展进行全面梳理和总结，并探讨影像组学未来在HCC中的潜在研究方向和价值。

1 影像组学在HCC诊断中的应用

1.1 影像组学用于HCC的鉴别诊断

HCC的精准诊断对于患者的治疗和预后至关重要。然而，HCC与其他肝脏良恶性肿瘤常常具有相似的影像表现，鉴别诊断时容易混淆，这给HCC的精准诊断带来了巨大的挑战。近年来，不少学者尝试利用影像组学技术对HCC和其他容易相混淆的肝脏肿瘤进行鉴别诊断。Liu等[5]报道利用CT和MRI影像组学特征的机器学习方法可以较好地鉴别HCC、胆管癌和肝细胞-胆管细胞混合癌，模型的预测效能曲线下面积（area under curve，AUC）值可达0.81。Lewis等[6]发现体积定量表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）直方图参数及肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）分类对HCC与其他原发性肝癌（肝内胆管细胞癌、HCC合并肝内胆管细胞癌）具有良好的鉴别能力，AUC值可高达0.90。此外，冯忠园等[7]报道基于MRI的影像组学模型在鉴别HCC和肝内胆管细胞癌上具有良好表现。周子东等[8]亦发现18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT影像组学能较好地鉴别中低分化HCC和肝内胆管细胞癌。Nie等[9-10]研究和验证了基于CT的影像组学技术在非肝硬化肝脏中术前鉴别HCC和肝细胞腺瘤、肝脏局灶性结节增生上具有亮眼表现。Wu等[11]和王禹博等[12]均研究并证实了基于增强MRI的影像组学技术对HCC和肝血管瘤进行鉴别诊断的可行性。在基于超声图像的影像组学方面，杨颖等[13]报道基于超声影像组学方法在评估肝脏良恶性占位上具有较好的诊断效能。在鉴别HCC和肝转移瘤方面，王雪虎等[14]发现基于CT的影像组学技术对原发性HCC和结直肠癌肝转移病灶的鉴别诊断具有良好的效能和应用前景。

1.2 影像组学用于预测HCC的病理组织学分级

病理组织学分级是HCC患者的重要预后因素，常在术前接受穿刺活检或术中取肿瘤标本进行检测。但这些手段都是侵入性的，对患者有潜在的损伤风险。影像组学技术则利用非侵入性的影像学相关多阶特征，对肿瘤的病理组织学分级进行潜在地预测。Wu等[15]发现基于MRI的影像组学可以成功地对低级别和高级别HCC进行分类，T1和T2加权联合的MRI影像组学模型的AUC值达0.742。在另一个类似的研究中，Brancato等[16]提取了T2加权图像和增强MRI的动脉期、门脉期和延迟期图像的影像组学特征，构建了HCC病理组织学分级的预测模型，模型AUC为71%～96%，这表明基于T2加权图像和增强MRI各期的影像组学模型在预测HCC病理组织学分级上具有良好的效能。Mao等[17]则探讨了基于增强CT的影像组学特征在术前预测HCC病理分级中的应用价值，结果提示将影像组学特征与临床因素联合应用于机器学习模型训练时，模型的性能显著提高，AUC值达0.8014，且从动脉期CT图像中提取的特征可能比静脉期CT图像更可靠地预测HCC的病理分级。这表明影像组学特征可以无创地探索增强CT图像与HCC病理分级之间的潜在关联。Chen等[18]同样报道了基于机器学习的CT影像组学在鉴别低级别和高级别HCC方面具有良好的评估性能，可能有助于个性化治疗。

1.3 影像组学用于预测HCC的微血管侵犯

微血管侵犯是HCC患者术后早期复发的重要潜在因素之一，且与肿瘤的侵袭性和患者较差的生存结局有关。约15%～57%的HCC患者存在微血管侵犯[19-20]，其复发率较高，术后生存期较短。因此，术前预测HCC患者微血管侵犯情况对制定手术策略具有重要意义。一旦发现肿瘤存在微血管侵犯情况，手术切除范围可能要适当进行扩大。目前尚缺乏较好的术前判断微血管侵犯的手段，影像组学技术的出现似乎给这个难题带来了突破口。Feng等[21]成功开发并验证了基于增强MRI的肿瘤内和肿瘤周围联合影像组学模型，用于原发性HCC患者微血管侵犯的术前预测。在训练集和验证集中，模型的AUC值分别达0.85 和0.83，且在预测微血管侵犯方面优于放射科医师。Xu等[22]则成功开发了一种基于增强CT影像组学技术并结合大规模临床和影像学模式的计算方法，用以预测HCC患者的微血管侵犯情况，研究结果表明与肿瘤大小和肿瘤内异质性相关的影像组学是最重要的微血管侵犯预测特征。另外，尽管该模型在预测微血管侵犯上表现良好，但似乎并不能为常规的影像分析提供统计学上显著的附加价值。Zheng等[23]同样揭示了基于CT的影像组学技术作为微血管侵犯预测因子的潜在重要性。此外，还有许多学者利用基于CT和MRI的影像组学方法成功建立了HCC患者微血管侵犯的术前预测模型[24-25]。这些不同的报道均表明影像组学技术在预测HCC微血管侵犯上具有较高的应用价值。

2 影像组学在HCC相关分子标志物中的应用

2.1 影像组学用于预测HCC的Ki-67表达

HCC患者中Ki-67的高表达与疾病进展快、预后差相关。Wu等[26]开发并验证了基于CT的影像组学模型，成功实现了对HCC患者Ki-67表达水平的预测。Li等[27]基于增强MRI并结合纹理分析的方法发现肝胆期、动脉期和门静脉期的图像特征有助于预测Ki-67 的表达水平。Fan等[28]则使用基于增强MRI的影像组学方法发现：结合动脉期影像组学评分和血清甲胎蛋白（AFP）水平的最优模型显示出较高的AUC值用于术前Ki-67表达水平的预测。

2.2 影像组学用于预测HCC的CK19表达

细胞角蛋白CK19表达与肿瘤侵袭性行为、对治疗的抵抗以及不良预后（包括较差的总生存期和复发）相关[29]。Wang等[30]报道血清AFP≥400 ng/mL、动脉边缘强化、StdSeparation三维纹理特征均与CK19阳性表达相关。其中，StdSeparation三维纹理特征可能是一种可靠的成像生物标志物，可以提高诊断性能。Chen等[31]成功建立并验证了基于增强MRI术前预测HCC患者的CK19 表达水平的影像组学模型，联合AFP指标，该模型AUC值增加至0.833，另外该研究还发现了瘤内出血和瘤周低血压是HCC复发的独立危险因素。Yang等[32]亦成功建立了一种基于术前MRI的影像组学模型，用于HCC患者CK19表达水平的预测。该研究回顾性纳入了一个多中心、时间独立的257 例患者队列，从术前多序列MRI图像中提取了968 个影像组学特征，采用多元逻辑回归、支持向量机、随机森林和人工神经网络算法构建影像组学模型。另外，该研究还发现CK19在男性患者中的阳性率明显较高。

2.3 影像组学用于预测HCC的P53、PI3K等基因的表达

抑癌基因P53可作为肿瘤生物标志物，在HCC发病过程中发挥重要作用。P53突变也被认为是抗肿瘤治疗的可行靶点。Wu等[33]证实HCC患者的P53突变与CT上的灰度共现矩阵有直接关系。磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）信号是调节HCC侵袭性的关键途径之一，与索拉非尼应答相关。Liao等[34]通过基于CT的影像组学方法来预测HCC样本中PI3K信号通路的体细胞突变。训练集的AUC值介于0.694～0.771，而外部验证集中，基于动脉期的影像组学模型AUC值达0.733，表现较好。该模型有可能表征HCC中PI3K信号的改变，并有助于确定索拉非尼治疗的潜在候选药物。

2.4 影像组学用于预测HCC的β-arrestin1磷酸化状态

β-arrestin1 的磷酸化状态与索拉非尼耐药有关[35]。Che等[36]成功开发和验证了基于增强CT的影像组学模型，用以预测HCC中的β-arrestin1磷酸化状态。该研究回顾性地纳入了99例HCC患者，在门脉期CT图像上沿肿瘤边缘人工勾画病灶区域，并提取相应的影像组学特征。最终选取4 个具有显著统计学意义的影像组学特征用于构建影像组学模型。在多因素分析中，丙氨酸转氨酶水平、门脉期图像上的肿瘤大小和肿瘤边缘是预测HCC患者β-arrestin1磷酸化阳性的重要独立因素。最终，结合临床放射危险因素和影像组学特征的融合模型的判别性能AUC值达0.898，这表明该影像组学模型是评估HCC患者β-arrestin1 磷酸化状态的可靠工具，对于改善HCC患者的预后具有积极意义，为更好地识别从索拉非尼治疗中获益的患者提供了可能。

3 影像组学在HCC预后中的应用

3.1 影像组学用于预测HCC的治疗反应

Chen等[37]开发并验证了一种基于增强CT的临床及影像组学融合模型，用于术前预测中期HCC患者首次经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治疗后的疗效。该回顾性研究纳入595例中期HCC患者，提取基于来自4 个感兴趣区域的3，404 个影像组学特征。内部和外部验证结果表明该模型具有良好的高性能水平，内部和外部AUC值分别为0.94和0.90。该模型在预测中期HCC患者的首次TACE治疗反应方面表现出色，可以提供一个强大的预测工具，以帮助选择适合接受TACE治疗的患者。此外，Ivanics等[38]同样建立了一种基于增强CT的TACE后HCC患者治疗反应的影像组学预测模型，门脉期模型AUC值高达0.87，该模型可能是预测TACE治疗反应的有用工具。Kong等[39]则开发并验证一种基于MRI的影像组学模型，用于预测中晚期HCC患者的TACE治疗反应。该研究样本量偏小，共纳入99例中晚期HCC患者，术前行MRI检查，术后3 个月按相关标准评价治疗反应。从T2加权的TACE前图像中提取396个影像组学特征进行模型构建。通过受试者工作特征曲线、校正曲线和决策曲线对模型的性能进行评价。该影像组学模型在训练集和验证集中的AUC值分别达0.812 和0.866。在融合AFP值、Child-Pugh评分、巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）分期的临床指标后，该模型的训练集和验证集的AUC值分别增加至0.861和0.884。决策曲线分析显示该模型具有较好的临床应用价值。不同于上述研究都是围绕TACE治疗反应，Horvat等[40]则研究从预处理MRI中提取的定量结构特征是否可以预测HCC患者对射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的持续完全缓解。这项初步研究表明，治疗前MRI的影像组学分析可能有助于识别最有可能对RFA有持续完全反应的HCC患者。

3.2 影像组学用于预测HCC的治疗后肿瘤复发

早期HCC是保留肝功能的理想切除对象，然而，这些患者中约有一半会复发，并且尚缺乏可靠的预后预测工具。Ji等[41]探讨影像组学特征对早期HCC切除术后肿瘤复发的预测作用。该研究基于影像组学的模型给出了高、中、低复发风险的三个风险层和复发肿瘤数量的不同特征，并成功证实了基于术前和术后增强CT特征的影像组学模型有助于预测早期HCC的肿瘤复发。Kim等[42]成功建立了基于术前MRI预测直径为2～5 cm的单发HCC根治性切除后早期（≤2年）和晚期（＞2年）复发模型，该研究还发现在HCC影像组学分析中纳入肿瘤周围变化的重要性。Shan等[43]则成功建立了基于CT影像肿瘤周围影像组学特征的预测模型，探讨其对HCC根治后早期复发的预测效果。另外，还有学者[44]亦成功建立了基于CT或MRI的HCC治疗后复发预测模型，这进一步验证了影像组学技术在HCC临床诊疗实践中的辅助价值。

3.3 影像组学用于预测HCC的术后肝衰竭

术后肝功能衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）是肝硬化合并HCC患者肝切除术后最严重的并发症之一。目前可用于预测术后残余肝功能的临床指标尚不够准确。Cai等[45]开发并验证了一种基于门脉期CT的影像组学模型用于术前预测HCC患者肝切除术后PHLF。该研究纳入112例连续行肝切除术的HCC患者，从门脉期CT图像中提取了713个影像组学特征。所构建的模型AUC值达0.822，再进一步纳入临床指标（终末期肝病模型和表现状态），预测模型AUC值提升至0.864，这表明该模型对于HCC术后PHLF的发生具有良好的预测效能。Zhu等[46]则建立一种基于术前增强MRI的影像组学模型，用于预测肝硬化合并HCC患者肝切除术后PHLF的发生。在这项回顾性研究中，共纳入101 例HCC患者的术前肝胆期增强MRI图像，建立了基于影像组学的预测模型。该模型在预测PHLF方面表现优异，AUC值达0.894。

3.4 影像组学用于预测HCC的生存期

在涉及HCC切除术后生存预测的研究中，Xu等[22]的样本量最大，共495例。在他们的研究中，综合临床-影像组学因素和基于CT的高影像组学评分的风险模型与长期死亡率和疾病特异性复发独立相关。Kim等[47]评估了基于CT的影像组学模型在TACE术后患者生存预测中的应用，该研究报道结合影像组学特征和临床指征（HCC大小、Child-Pugh评分和AFP）的联合模型优于临床模型或影像组学模型。Akai等[48]研究表明影像组学分析与随机生存森林（random survival forest，RSF）相结合可能有助于预测可切除HCC患者的生存预后。Zheng等[49]成功建立了一种基于术前CT图像的影像组学模型用于评估孤立性HCC患者的术后生存情况，该模型可能是对当前分期系统的补充，并有助于对孤立性HCC患者进行分层个体化治疗。Blanc-Durand等[50]成功建立了一种基于治疗前18F-FDG PET图像的影像组学模型用于预测不可切除HCC患者使用钇-90经动脉放射栓塞治疗（transarterial radioembolization using Yttrium-90，90Y-TARE）后的无进展生存期和总生存期。

4 小结与展望

尽管影像组学在HCC中的应用取得了诸多进展，但目前仍然存在一些技术和方法挑战需要克服。首先，影像数据的质量和一致性对于准确的分析和解释至关重要。因此，标准化的影像采集和处理流程的建立是必不可少的。其次，影像组学还需要与临床数据和分子数据进行融合，以获取更全面的信息。通过建立开放的影像数据库和共享平台，可以促进影像组学的研究和应用。同时，制定统一的影像数据标准和规范，有助于不同研究机构之间的数据比较和结果验证。

总之，影像组学在HCC中展现了巨大的潜力和应用前景。尽管面临技术和方法的挑战，但通过不断地研究和发展，影像组学将为个体化医疗提供更精准、有效的策略和工具。与其他研究领域的合作和融合将进一步推动影像组学的发展，为HCC患者的诊疗和管理带来更大的获益。