子宫动脉血流参数、血清IL-6、IFN-γ水平与复发性流产患者妊娠结局的相关性

邵文嘉,崔金全

(郑州大学第二附属医院 妇科一,河南 郑州 450000)

流产是临床常见的妊娠相关疾病,内分泌、生殖系统畸形、凝血功能异常等均可导致流产发生[1]。复发性流产是指孕妇连续2次以上于妊娠28周前胎儿丢失,相关研究指出,自然流产事件发生率为15%～25%,其中约5%的生育期女性存在≥2次流产史,对患者及其家庭造成巨大压力[2-3]。子宫血流灌注在孕早期胚胎发育中十分重要,若子宫血流灌注不足,极易出现胚胎停育、流产等现象,在孕中、晚期会导致羊水过少、胎儿生长受限、妊娠糖尿病等不良妊娠结局[4]。白介素-6(interleukin-6,IL-6)是调节TH细胞分化的重要因子,具有维持正常妊娠、促进胚胎发育等作用[5]。干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)在连接先天性免疫、适应性免疫中具有重要调节作用[6]。本研究选取147例复发性流产史早孕期女性进行回顾性研究,旨在探究子宫动脉血流参数、血清IL-6、IFN-γ水平与复发性流产患者妊娠结局的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2022年1月至2023年4月于医院就诊的147例复发性流产史早孕期女性作为研究组,根据是否发生不良妊娠结局(自然流产、引产、死胎等),可将其分为不良组(94例)、良好组(53例);选取同期74例无流产史的妊娠女性作为对照组。研究组:年龄21～45(33.17±5.83)岁;孕8～12(9.63±0.72)周。对照组:年龄22～46(34.02±5.31)岁;孕7～11(8.93±0.84)周。两组基线资料(年龄、孕周)均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入排除标准

纳入标准:(1)观察组符合复发性流产诊断标准[7];(2)两组受试者孕周均<12周;(3)无内分泌系统疾病;(4)无子宫结构畸形;(5)无凝血功能障碍。排除标准:(1)新冠感染;(2)合并高血压等影响血流动力学疾病;(3)子宫功能异常;(4)生殖系统具有严重炎症、肿瘤;(5)异位妊娠。

1.3 检测方法

1.3.1子宫动脉血流检查方法

采用彩色多普勒超声诊断仪(GE Voluson E8)进行经腹(阴道)检查,嘱受试者取仰卧位(膀胱截石位),首先检查子宫与孕囊的位置、大小、有无宫腔积血,仔细检查有无卵黄囊、胎芽以及心管搏动,观察两侧卵巢的大小、回声以及盆腔情况。检测两侧的子宫动脉血流参数值,于子宫纵切面确定宫颈内口水平,移动探头寻找显示子宫动脉血流信号(在宫体与宫颈交界处加彩色多普勒),将脉冲多普勒取样容积放置在子宫动脉血流信号处,取样时尽量减小声束与血流方向夹角,获取3～5个连续稳定、形态均匀一致的血流频谱图,测量计算子宫动脉搏动指数(pulse index,PI)、动脉收缩末期峰值/舒张末期流速(peak end-systolic/end-diastolic flow rate,S/D)、阻力指数(resistance index,RI)。

1.3.2性激素水平、β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)检测方法

静脉血4 mL,以3 000 r·min-1离心处理15 min后取上层清液,应用电化学发光免疫法检测雌二醇、孕酮、β-HCG水平。

1.3.3血清IL-6、IFN-γ检测方法

抽取所有受试者5 mL空腹上肢静脉血,3 000 r·min-1离心10 min后,将分离的血清样本标记后保存于-60 ℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清中IFN-γ、IL-6表达水平,严格根据试剂盒(上海雅吉生物有限公司)说明书要求进行操作,15 min内读酶标仪在450 nm波长的OD值,根据标准曲线测定样本中IFN-γ、IL-6浓度。

1.4 观察指标

(1)入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数(RI、PI、S/D值);(2)不良组、良好组一般资料;(3)研究组不同妊娠结局患者入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数(RI、PI、S/D值);(4)采用logistic回归分析影响不良妊娠事件发生的危险因素;(5)采用Pearson法分析不良组入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数与孕酮、雌二醇、β-HCG的相关性。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数

研究组入院时血清IL-6水平低于对照组,血清IFN-γ水平、RI、PI、S/D值均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数比较

2.2 不同妊娠结局患者一般资料

两组孕次、年龄、孕周、流产次数比较差异无统计学意义(P>0.05),良好组孕酮、雌二醇及β-HCG值均高于不良组(P<0.05)。见表2。

表2 不同妊娠结局患者一般资料比较

2.3 不同妊娠结局患者入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数

良好组入院时血清IL-6水平高于不良组,入院时血清IFN-γ水平、RI、PI、S/D值均低于不良组(P<0.05)。见表3。

表3 不同妊娠结局患者入院时血清IL-6、IFN-γ水平及子宫动脉血流参数

2.4 logistic回归分析

以是否出现不良妊娠事件为因变量(否=0,是=1),以IL-6、IFN-γ水平、RI、PI、S/D、孕酮、雌二醇、β-HCG为自变量(均为连续变量,原值代入),logistic回归分析显示,IL-6、IFN-γ水平、RI、PI、S/D、孕酮、雌二醇、β-HCG均为发生不良妊娠事件的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 发生不良妊娠事件的logistic回归分析

2.5 相关性分析

经相关性分析,结果显示IL-6与孕酮、雌二醇、β-HCG呈正相关,IFN-γ、RI、PI、S/D与孕酮、雌二醇、β-HCG呈负相关(P<0.05)。见表5。

表5 相关性分析

3 讨论

IL-6属Th2细胞因子,具有免疫营养作用,拮抗免疫炎症,保护胚胎不受母体免疫系统排斥[8]。本研究中,研究组入院时血清IL-6水平低于对照组。IL-6可加快嗜酸性粒细胞、肥大细胞分化,形成免疫保护,拮抗免疫炎症。张伟等[9]研究发现,复发性流产孕妇外周血IL-6水平高于正常孕妇,与本研究结果相似。IL-6是B细胞增殖抗体生成的介导因子,可促进胚胎着床,细胞因子间保持动态平衡可维持机体免疫功能处于正常水平。本研究结果显示,良好组入院时血清IL-6水平高于不良组。分析原因,IL-6可通过刺激机体免疫细胞产生抗体,抑制母体出现的免疫排斥反应,可促进黏附因子生成,参与调节合成血管生成因子过程,对维持妊娠十分重要,血清IL-6水平下降,导致Th1/Th2失衡。冯晓玲等[10]研究表明,Th1/Th2是发生复发性流产的主要原因。

IFN-γ主要由活化T细胞、NK细胞产生,属Th1型细胞因子,可抑制Th2细胞增生[4,11]。本研究结果显示,研究组入院时血清IFN-γ水平高于对照组。IFN-γ对胚胎具有毒性作用,可抑制细胞生长、胚胎发育,导致胚胎丢失。明妮等[12]研究指出,正常妊娠流产女性血清IFN-γ水平高于原因不明复发性流产患者,与本研究结果相似。本研究中,不良组入院时血清IFN-γ水平高于良好组。IFN-γ可抑制滋养层细胞生长,介导滋养层细胞凋亡,激发胎盘毒性细胞,导致患者出现流产[13]。本研究结果显示,IFN-γ水平升高为发生复发性流产的危险因素,与明妮等[12]研究结果基本一致。IFN-γ主要由淋巴细胞、单核细胞产生,可调节人体免疫系统,诱导Th1细胞因子分泌,刺激胎盘毒性细胞,从而导致患者流产概率增大。

复发性流产、胚胎停育与内分泌激素水平异常存在密切相关性,雌激素在早期妊娠过程中极为重要,血清雌二醇水平可对妊娠早期的变化情况进行检测,正常情况下,随着孕周不断增加,雌二醇、孕酮及β-HCG会随之升高,本研究中,不良组血清雌二醇、孕酮及β-HCG水平低于良好组。相关研究指出,雌二醇、孕酮及β-HCG水平随着孕周增长而稳定上升可提示先兆流产预后良好[13]。

正常妊娠情况下,孕妇子宫动脉血流参数会随着孕周的不断增加而逐渐降低[14]。本研究结果显示,研究组、对照组两组PI、RI及S/D值比较差异有统计学意义。薛小梅等[15]研究发现,复发性流产史妊娠女性PI、RI及S/D值均高于健康妊娠女性,与本研究结果相似。正常妊娠的孕妇子宫动脉血流随孕周时间的推移,从屈曲状态逐渐成为长直状态,血管、管腔均会有所增粗、扩大,血流速度也会随之增加,血流灌注状态呈低阻高速状态[16]。本研究发现,良好组PI、RI及S/D值均低于不良组。本研究进一步行相关性分析发现,PI、RI及S/D值与雌二醇、孕酮及β-HCG均呈正相关。动脉血流阻力异常增加会影响子宫血流供应,导致胎盘局部缺血,影响子宫血流供应速度,诱发血栓,影响胚胎发育、维持妊娠,增加流产概率[17]。

4 结论

子宫动脉血流动力学参数、血清IFN-γ、IL-6水平与复发性流产患者妊娠结局存在一定相关性。