低分子肝素对肺癌患者术后住院期间下肢深静脉血栓形成的影响△

米良，王凯华，梁宗英，张乐，杜建青

1 河北承德医学院附属医院胸外科，河北 承德 067000

2 河北承德医学院附属医院血管外科，河北 承德 067000

肺癌是中国常见的恶性肿瘤[1-2]。虽然近几十年来肿瘤药物发展迅速，但外科手术仍然是根治肺癌的首选方案[3]。肺癌手术属于大手术，手术时间长，对患者心肺系统的影响较大，患者术后需要卧床休息[4]。临床观察发现，肺癌患者术后常发生下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）[5-7]。临床中，静脉血栓性疾病主要包括下肢DVT、导管相关静脉血栓（catheter-related thrombosis，CRT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[8]。CRT发生于深静脉导管的周围，一般不属于下肢DVT的研究范畴[9]。下肢DVT不仅可导致下肢组织肿胀、疼痛，还可继发PE，而PE属于急危重症，可导致患者呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡[10-11]。因此，临床上对下肢DVT的预防比较重视。由于DVT的形成主要与静脉血液回流减慢和淤滞、血液凝血倾向增加以及内皮功能下降等因素有关[12]，因此，目前，预防下肢DVT的措施主要针对3种机制，但短时间内改善内皮功能较为困难，故以下2种机制更加常见：（1）通过机械性的方法促进下肢深静脉血液流动，包括穿弹力袜、间歇性气压治疗、进行踝泵运动、使用足底静脉泵、抬高下肢等[13]；（2）通过使用抗凝或抗血小板药物降低静脉血液的凝血倾向[14-15]。临床中，一般需要根据患者的具体情况选择合适的预防措施。肺癌患者术后由于存在胸壁的手术切口，存在一定的出血风险，因此，临床上，抗凝或抗血小板药物的使用通常比较慎重甚至保守。低分子肝素是临床常用的抗凝药物，在心脑血管血栓性疾病的治疗中应用多年，对于改善急性期心脑血管疾病患者的预后具有重要价值[16]，但在肺癌患者术后预防下肢DVT方面的应用证据相对不足。因此，本研究探讨了低分子肝素对肺癌患者术后住院期间下肢DVT的影响，以期为临床减少肺癌患者术后住院期间下肢DVT的发生风险提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1月至2023年6月于河北承德医学院附属医院接受外科手术治疗的肺癌患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）明确诊断为肺癌并首次接受肺癌根治性切除术治疗；（3）出院之前通过检测D-二聚体筛查下肢DVT，并复查了凝血功能；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）入院时已经存在下肢DVT；（3）合并原发性血液系统疾病或肝脏疾病而导致凝血功能障碍；（4）合并下肢创伤、手术及偏瘫。根据纳入、排除标准，最终共纳入156例肺癌患者，将2021年12月之前未使用低分子肝素预防下肢DVT的患者作为对照组（n=81），将2022年1月开始使用低分子肝素预防下肢DVT的患者作为干预组（n=75）。两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

表1 两组患者的临床特征

1.2 干预方法

所有患者术后均接受了心电监护，并于卧床期间抬高下肢。部分患者采取了间歇性气压治疗或使用足底静脉泵进行治疗，以预防下肢DVT的发生。干预组患者在此基础上于术后观察12小时，确定无活动性出血后开始皮下注射低分子肝素，每次5000 U，每日1次，直至出院当天。

1.3 下肢DVT 的诊断

所有患者于出院之前均进行了针对下肢DVT的筛查，具体如下：首先检测血清D-二聚体水平（正常值范围为0～500 μg/L），若D-二聚体水平升高，则进一步进行下肢深静脉超声检查，若超声检查发现存在下肢DVT的证据，则可以明确诊断；若D-二聚体水平正常，则排除下肢DVT[17]。

1.4 观察指标

比较两组患者的手术相关指标，包括肿瘤部位、肿瘤分型、手术时间、术中低体温比例、术中出血量、使用呼吸机情况、间歇性气压治疗情况及使用足底静脉泵情况。比较两组患者住院期间下肢DVT发生率、出院之前凝血功能指标（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间）及住院期间其他并发症（出血、感染、恶心呕吐）的发生情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术相关指标的比较

两组患者的肿瘤部位、肿瘤分型、手术时间、术中低体温比例、术中出血量、使用呼吸机情况、间歇性气压治疗情况及使用足底静脉泵情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者手术相关指标的比较

2.2 住院期间下肢DVT 发生率、凝血功能指标及其他并发症发生情况的比较

住院期间共13例患者发生下肢DVT，其中，干预组患者下肢DVT的发生率为2.7%（2/75），低于对照组患者的11.1%（9/81），差异有统计学意义（χ2=4.237，P＜0.05）。住院期间共有49例患者发生了除下肢DVT之外的其他并发症，两组患者各个并发症的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。出院之前化验结果显示，两组患者的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者住院期间凝血功能指标及并发症发生情况的比较

3 讨论

肺癌外科手术一般需要切除肺叶或全肺并对纵隔淋巴结进行清扫，手术创伤较大，患者的呼吸功能会受到明显的影响，且体质虚弱，短时间内无法迅速适应，需要卧床休息。由于肿瘤患者常合并血液高凝状态，而卧床休息的肿瘤术后患者更容易发生下肢DVT。因此，目前提倡对恶性肿瘤手术患者进行针对性预防下肢DVT。本研究结果显示，术后评估出血风险后及时给予低分子肝素治疗可以降低肺癌患者术后发生下肢DVT的风险，而且这种干预没有对患者的凝血功能产生明显的影响，住院期间主要并发症的发生率也没有明显升高，因此，通过低分子肝素治疗预防肺癌患者术后下肢DVT 的发生有效、安全。

本研究中的所有患者均采取了针对下肢DVT的预防措施，包括卧床期间抬高下肢、接受间歇性气压治疗或使用足底静脉泵。患者适当活动下肢或进行踝泵运动、家属帮助患者按摩下肢亦是临床中针对下肢DVT的常用预防措施。有研究证实，间歇性气压治疗和使用足底静脉泵可以安全、有效地预防下肢DVT的发生[18-19]。目前间歇性气压治疗和使用足底静脉泵治疗通常为每日3～4次，每次持续20分钟左右，可有效促进下肢深静脉血液流动，但在治疗期间，这种物理性促进血液流动的作用难以持续，特别是对于术后机体虚弱、心肺功能恢复需要时间的肺癌患者，其在术后住院期间通常更加需要安静地休息，而这种物理性预防措施通常会干扰患者的休息，因此，在临床中，术后短期内部分患者难以接受。另外，肺癌患者发生下肢DVT不仅与术后短期内下肢深静脉血液流动减慢有关，还与恶性肿瘤相关的血液高凝状态有关，因此，在理论上，仅促进下肢深静脉血液的流动对于术后短期内需要卧床休息的肺癌术后患者而言是不够的。

低分子肝素经过几十年的应用显示出了较高的安全性和确切的有效性。一方面，低分子肝素是冠状动脉血栓性疾病急性期的主要治疗药物之一，是急性心肌梗死、不稳定心绞痛患者住院期间的标准用药，可以显著抑制血栓形成或增大，降低急性期不良事件的发生率[20]。另一方面，低分子肝素也是静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的主要预防和治疗药物。有研究针对恶性肿瘤患者发生下肢DVT的防治情况进行了探索。胡兴焕和王妮[21]的研究观察了低分子肝素对宫颈癌患者术后凝血功能指标及下肢DVT形成的影响，结果显示，低分子肝素可减少宫颈癌患者术后下肢DVT的发生，改善患者的凝血功能及免疫功能。蔡李芬和朱晓萍[22]的研究观察了低分子肝素钙对乳腺癌术后静脉血栓的预防效果，结果显示，低分子肝素对下肢DVT的发生率和凝血功能指标均无显著影响，但可以显著降低经外周静脉中心静脉置管相关静脉血栓的发生率，并且不会增加术后并发症的发生风险。对于低分子肝素预防肺癌患者术后发生下肢DVT 的研究相对较少，个别研究显示出使用低分子肝素对于静脉血栓性疾病的预防价值。杨帆等[23]的研究观察了低分子肝素抗凝预防非小细胞肺癌患者胸腔镜术后发生VTE的效果，结果显示，抗凝组患者术后血浆D-二聚体水平、VTE的发生率均明显低于非抗凝组患者。张源德亮[24]的研究观察了预防性抗凝治疗对原发性肺癌患者术后VTE的预防效果，发现低分子肝素组患者VTE的发生率低于对照组患者。谢泽华等[25]的研究却发现，低分子肝素预防肺癌患者术后下肢DVT 的效果明显优于间歇性气压治疗。本研究结果则显示，与未使用低分子肝素相比，术后12 h启动低分子肝素治疗显著降低了肺癌手术患者住院期间下肢DVT的发生率。亦有研究发现，围手术期应用低分子肝素的宫颈癌患者的术后活化部分凝血活酶时间长于未应用抗凝药物的患者[21]，而本研究结果与蔡李芬和朱晓萍[22]、谢泽华等[25]的研究结果一致，即低分子肝素对患者的凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间均没有明显的影响。事实上，在使用低分子肝素的过程中，一般不需要监测凝血功能指标，但在使用过程中仍应注意是否存在禁忌证（主要是活动性出血、凝血功能障碍及细菌性心内膜炎），并监测是否出血，一旦发生出血，需及时处理，并且评估出血的严重程度。对于轻微的牙龈出血、大便潜血阳性的患者，可先观察并监测其血红蛋白水平的变化，若血红蛋白水平进行性下降或出血逐渐加重，则应及时停止低分子肝素，必要时给予鱼精蛋白中和低分子肝素，一般是1 mg 鱼精蛋白中和100 U 低分子肝素[26]。

本研究存在一定的不足之处：第一，属于回顾性研究，存在病例选择偏倚，选取的病例来自不同的时间段，可能导致患者整体治疗方面的差异。第二，样本量较小，统计分析结果的可靠性有限。第三，低分子肝素的用量为每日1次，且是术后开始用药，未探讨术前是否启动低分子肝素以及是否需要将低分子肝素的用量调整为每日2次。今后需开展前瞻性、多中心的随机对照研究针对上述问题进一步探索。

综上所述，低分子肝素可以有效降低肺癌患者术后住院期间发生下肢DVT的风险，且不会对患者的凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间造成明显的影响，亦不会增加并发症，值得临床推广，但应注意仔细评估患者的出血风险。