难治性抽动障碍的防治策略

王艳珍　袁海霞　杨江　韩新民

摘要 系统分析难治性抽动障碍的发病原因，认为其可能与不规律的用药、基因异常表达、共患病、过敏性疾病、感染等因素有关。总结现代医学和中医学对难治性抽动障碍的治疗现况，从而进一步探讨难治性抽动障碍的预防思路与临床治疗对策，以期为临床提供实践依据。

关键词 难治性抽动障碍；预防；治疗；临床对策

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.022

难治性抽动障碍（refractory tic disorder，RTD）是近年来在儿科神经病学/精神病学中提出来的一种新概念，目前还没有统一定义。当严重抽动障碍（tic disorder，TD）病例使用经典抗抽动障碍药物，如硫必利、氟哌啶醇或阿立哌唑治疗1年以上，无满意疗效时，一般认为是难治性抽动障碍［1］。此类病人的抽动症状和伴发的心理行为问题严重影响其生活质量。现通过分析难治性抽动障碍的原因，初步探讨难治性抽动障碍的防治对策。

1 难治性抽动障碍的原因

近年来，临床发现难治性抽动障碍病人有增多趋势，其原因目前尚不清楚，可能是多种因素共同作用所致。

1.1 不规律用药

当临床疗效不满意时，需考虑甄别一些情况，如是否存在误诊、用药选择不当、剂量不足、因不良反应不能耐受、用药依从性差等。目前认为神经系统兴奋物质多巴胺活动异常增加、多巴胺受体超敏、去甲肾上腺素功能失调或5－羟色胺水平异常等与抽动障碍的发病密切相关，不规律的用药或多次自行停药可能导致神经系统递质水平出现更大的异常波动，使相应药物相同剂量或者再次使用时失效，最终发展为难治性抽动障碍［2］。临床常见有些家长见患儿抽动控制不长时间，就自行停药，导致复发，故应告诫家长抽动症状完全控制3个月以上才考虑减药，逐渐停药。

1.2 基因异常表达

目前抽动障碍在基因水平上有较多的研究，某些染色体的基因可能参与抽动障碍的发病［3］，如6q16区某些基因有缺失，APBA2基因异常表达，提示抽动障碍可能是复杂的多基因遗传，但遗传方式和基因位点至今未研究清楚。这一类病人在疲劳、感冒、情绪的影响下抽动症状更易波动，随病程的发展而体现出难治性的特点。

1.3 共患病

难治性抽动障碍常常共患强迫、多动、焦虑、抑郁，自伤和冲动的一些症状。当病人有复杂的和更严重的抽动症状，且存在2种或2种以上的共患病，特别是强迫行为/障碍（obsessive－compulsive behavior/disorder，OCB/OCD）时，增加了抽動障碍的复杂性和严重程度，可发展成为难治性抽动障碍［4］。临床常见有些抽动患儿共患强迫障碍或情绪障碍时，其疾病更加难治，发展为难治性抽动障碍。

1.4 过敏性疾病

免疫系统失调被认为在抽动障碍中起作用，其机制可能涉及功能失调的神经－免疫系统，最终导致控制不同抽动障碍临床表现和行为及情绪的大脑通路损伤［5］。临床研究表明，抽动障碍与系统性过敏和过度活跃的免疫反应之间存在关联，患有抽动障碍伴过敏性疾病的儿童有更严重的抽搐症状，过敏通过细胞免疫失衡增加了抽动障碍的严重程度和治疗难度［6］。临床常见患有过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹的患儿，常因接触过敏原后抽动症状复发或加重，疾病更加难缠，发展为难治性抽动障碍。

1.5 与感染有关

部分抽动障碍发病与感染后自身免疫损害有关，约10%与A组β溶血性链球菌（group A beta hemolytic streplococcus，GABHS）感染有关［7］。有研究发现，抽动障碍或伴发强迫障碍患儿的中枢神经系统中有抗神经元抗体，该抗体的出现与既往急性风湿热或溶血性链球菌性舞蹈病有关；或者通过抗原抗体反应，由循环淋巴细胞产生白细胞介素1或白细胞介素6，这些免疫活性物质作用于中枢神经系统，引起脑功能障碍［8］。当病人再次接触A组β溶血性链球菌或其他细菌或病毒时，产生回忆反应，从而产生免疫病理损害，引起抽动症状复发或加重。有研究表明，支原体免疫球蛋白G（IgG）阳性与抽动的严重程度有关［9］。当抽动在感冒时急剧加重或药物治疗无反应时，要考虑是否有感染因素，检查抽动障碍病人有无A组β溶血性链球菌感染、支原体感染或进行其他相关病原学检查。

2 难治性抽动障碍的预防对策

2.1 加强心理行为治疗

针对抽动障碍病人进行心理行为治疗是改善抽动症状、干预共患病和改善社会功能的重要手段。通过对患儿和家长的心理咨询，调适其心理状态，淡化患儿的抽动症状。同时可给予行为治疗，包括习惯逆转训练、效应预防暴露等，增强病人战胜疾病的信心及对治疗的依从性。

2.2 遵从医嘱，规律用药

治疗过程中患儿及家长不能随意增减或停用药物，应遵照医嘱规律用药，提高患儿服药依从性，避免出现人为的难治性抽动障碍。若出现明显副作用应及时就诊，减少咖啡、碳酸饮料等兴奋神经的物质摄入以免加重抽动症状。

2.3 预防感染，增强体质

感染是加重或诱发抽动障碍的重要因素之一，因此，家长平时要关注孩子的生活起居，使其适应天气的变化，随时为孩子增加衣服，防止感冒，忌让孩子食用生冷辛辣之品、海鲜等容易引起过敏的食物。

2.4 提高辨病辨证水平

抽动障碍病名和诊断是西医确立的，所以临床上在中医辨证的同时，要结合辨病。进行相关实验室检查，掌握鉴别诊断，区分是否有共患病，治疗方案个体化。

3 难治性抽动障碍的治疗对策

目前，难治性抽动障碍的治疗手段逐渐增多，且都取得了较大发展。现代医学可依托先进的实验室及影像学检查辅助诊疗，但因其耐药反应、不良反应和各项技术手段自身的局限性，故不能达到最佳治疗效果。中医学以辨证论治形成的汤药内服为主，结合特色外治等综合有效的系统治疗。中西医结合治疗成为难治性抽动障碍临床治疗的更优选择。

3.1 非药物治疗选择

3.1.1 深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）

目前，DBS是难治性抽动障碍的一线治疗手段，由于治疗的侵入性，必须仔细选择病人，并且关于病人选择标准存在争议。有研究认为，儿童和青少年难治性抽动障碍不应考虑采用DBS，主要是因为疾病的自然史以及随着年龄的增长存在缓解或症状显著改善的可能性［10］。部分学者则认为通过DBS控制症状，可以使患儿更好地融入社会，取得良好的心理－社会效应［11］。DBS病人选择需要考虑常规治疗无效（包括3类药物）等情况。DBS植入的排除标准包括存在认知障碍、不稳定或未经治疗的精神障碍、自杀意念或因精神病住院治疗［12］。

既往研究报道了DBS的多个靶点［13－17］，其中丘脑和两个苍白球目前的报道最为广泛，包括丘脑的中央束旁复合体、前后苍白球内球（GPi）和内囊（ALIC）的前肢。一项对25例难治性抽动障碍病人的回顾分析发现，在植入后1年，病人的基线耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）评分平均改善了45.2%。该研究评估了前GPi、后GPi、丘脑中心正中区和ALIC的YGTSS评分，前GPi、后GPi、丘脑中心正中区和ALIC的YGTSS评分比较差异无统计学意义；但前GPi改善最明显，YGTSS评分降低50.5%［18］。尽管每一个潜在脑靶点都有充分的证据，但英国DBS共识指南［11］倾向于靶向GPi（前内侧或后腹侧区域），这是因为该区域在支撑Tourette综合征（tourette syndrome，TS）的皮質－丘脑－纹状体－皮质（CSTC）回路中发挥核心作用。

3.1.2 替代的神经调节技术

3.1.2.1 电休克疗法（electroconvulsive therapy，ET）

电休克疗法长期以来一直被认为是重度抑郁症、躁狂症、紧张症和其他神经精神适应证的有效治疗方法。Pedro等［19］报道了1例患有抽动障碍合并强迫症的病人，这两种疾病都是难治性的，在电休克治疗后抽动障碍、强迫症症状得到缓解。其他病例报道也呈现出类似的结果。因此，应在紧急情况下（如严重的自伤行为）或存在同样值得治疗的合并症精神疾病时考虑电休克治疗。

3.1.2.2 重复性经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是另一种神经调节技术，已被用于各种精神和神经疾病以及慢性疼痛，通常被认为是安全的和耐受性良好的。研究发现，重复经颅磁刺激显著改善病人的抽搐和强迫症症状，而且年龄越小，治疗效果越好［20］。

3.1.2.3 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）

tDCS被证明对Tourette综合征有效，但仍处于研究的最早阶段。Carvalho等［21］对1例患有难治性抽动障碍的16岁男孩采用经颅直流电刺激10 d，治疗7次后，该病人总抽搐严重程度（YGTSS评分）减少22%，到10次治疗结束时，抽搐严重程度降低了41%，随访3个月时，抽搐严重程度比基线降低了39%，随访6个月时，抽搐严重程度比基线降低了44%。

3.1.2.4 射频热凝术（stereotactic radiofrequency thermocoagulation，SRT）

立体定向SRT可以安全地应用于苍白球内部，治疗顽固性抽动障碍，可明显缓解抽动症状，使血清多巴胺减少，但5－羟色胺增加。Li等［22］在一项对40例病人行立体定向射频热凝术治疗的研究中发现，与热凝前比较，术后YGTSS评分明显下降，总有效率为92.5%。

3.2 药物治疗方案

3.2.1 抗惊厥药

Yu等［23］通过Meta分析表明，适度剂量的托吡酯在使用抗精神病药物之前可作为一线药物使用。其他抗惊厥药物在特殊情况下可以考虑，如左乙拉西坦、苯二氮艹卓类药物氯硝西泮、丙戊酸钠在一些病例研究中显示出一定的治疗效果，但对耐受性、依赖性和滥用的担忧限制了其临床效用。

3.2.2 囊泡性单胺转运体抑制剂（vesicular monoamine transporter inhibitors，VMAT）

对于部分不适合深部脑刺激治疗的难治性抽动障碍病人可以考虑使用新型药物，如VMAT、VMAT2的作用是突触前纹状体多巴胺消耗和多巴胺释放减少。这类药物包括四苯嗪、脱四苯嗪和缬苯嗪。Jankovic［24］研究显示，青少年难治性抽动障碍病人采用四苯嗪治疗后YGTSS评分显著降低，其主要不良事件为头痛、易怒、疲劳和镇静。

3.2.3 抗精神病药

主要的抗精神病药物是多巴胺受体阻滞剂。一项Meta分析中评估了使用抗精神病药物（氟哌啶醇、吡莫齐特、利培酮和齐拉西酮）治疗抽动障碍的有效性和安全性，结果显示，与安慰剂相比，抗精神病药物对抽动治疗有比较明显的治疗效果，最常见的不良反应为镇静、疲劳、失眠、嗜睡、焦虑、头痛和肌肉抽搐［25］。

3.2.4 大麻素类

治疗难治性抽动障碍的一种新途径是使用针对内源性大麻素系统的分子，包括四氢大麻酚。Bloch等［26］采用四氢大麻酚（10 mg/d）治疗难治性抽动障碍16例病人，治疗1周后病人抽搐频率和严重程度降低，但学习曲线、干扰、回忆和识别、即时视觉记忆广度、言语记忆广度或注意力分散无明显差异。

3.3 中医药治疗

中医中药治疗难治性抽动障碍具备多层次、多靶点、综合调理的作用特点，其药效时间长、不良反应少等突出优势被广大病人所接受。临床上中药、针灸、耳穴等中医治疗难治性抽动障碍可明显改善抽动症状，且具有不良反应小、可提升生活质量等优势。中西医结合疗法可作为增效手段，其疗效明显优于单纯西药治疗。

自2012年以來，我国制定了中医药诊断和治疗抽动障碍的标准化指南，并于2019年更新了该指南。韩新民从治病求本、标本兼治入手，提出难治性抽动障碍补虚固本、息风化痰之治法，审因辨证处方用药，结合采用针灸、安思定物理治疗仪等多种疗法综合治疗［27］。陈丁丁等［28］从脾论治儿童难治性抽动障碍，使用的健脾益气膏以参苓白术散、香砂六君子汤为主方加减而成，具有健脾益气、和胃助运、化痰息风的功效。郝龙［29］将120例年龄8～11岁的抽动障碍病人随机分为静心止动方组和阿立哌唑组，每组60例，治疗12周。结果表明，静心止动方组在改善心系、肝系、肺系症状方面优于阿立哌唑组，总有效率为96.76%，高于阿立哌唑组的87.67%。

针灸已被证明治疗抽动障碍是有效的。孙莲雄等［30］采用针灸配合方药的方法对33例难治性抽动障碍病人进行治疗，针灸治以镇静安神、平肝息风为主，头部取百会、四神聪、太阳、头维、风池，配合四肢取内关、神门，汤药治疗以息风化痰、健运脾胃为主。治疗1个月后总有效率为96.97%。研究表明，与西药（氟哌啶醇和利培酮）相比，针灸可在短期内更有效地改善YGTSS评分，提高有效率［31］。针灸可以作为一种辅助疗法，以增强西医改善YGTSS评分的效果。中医药和针灸治疗难治性抽动障碍的随机对照试验较少。因此，今后需要加强有关难治性抽动障碍的随机对照试验。

4 小 结

难治性抽动障碍原因复杂，发病率日益增多，临床医生应引起足够重视，加强对此病的认识，加强防治措施。在治疗上采取综合治疗、药物与非药物结合、中西医结合。中西医结合不仅有协同增效作用，而且在降低耐药性、减少不良反应、改善生活质量方面有着独到的优势。

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（收稿日期：2023－09－30）

（本文编辑郭怀印）

基金项目 国家自然科学基金青年基金项目（No.82004416）

通讯作者 韩新民，Ｅ－mail：hxm1nj@163.com

引用信息 王艳珍，袁海霞，杨江，等.难治性抽动障碍的防治策略［J］.中西医结合心腦血管病杂志，2024，22（1）：119－122.