基于胆汁酸代谢探讨动脉粥样硬化的发病机制

白一锋　靳春荣　贾鸳鸯　张慧

摘要 综述胆汁酸在动脉粥样硬化发生发展过程中的作用机制，为预防动脉粥样硬化提供新思路。动脉粥样硬化是一种退行性病变，是冠心病和脑血管疾病等重要血管疾病的基础，胆汁酸参与动脉粥样硬化发生发展的多种过程，与动脉粥样硬化危险因素相关，已知的有参与脂代谢、糖代谢、能量代谢、血管内皮损伤、全身炎症反应、血压调节等过程，胆汁酸还可以通过尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5（TGR5）等受体发挥各种作用，明确胆汁酸代谢在动脉粥样硬化发生发展中作用的生理机制，可以通过调节胆汁酸代谢延缓或逆转动脉粥样硬化。

关键词 动脉粥样硬化；胆汁酸；尼醇X受体；G蛋白偶联受体5受体；综述

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.019

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种脂质和坏死组织在动脉中聚集成斑块的退行性病变，是冠状动脉和脑血管疾病等重要血管疾病发展的基础。目前，AS明确的主要危险因素包括年龄、性别、血脂异常、高血压、糖耐量异常、肥胖、家族史等，关于AS的发病机制如脂代谢异常、慢性炎症、免疫紊乱、氧化应激、内皮损伤等假说也不断被提出。近年来，有研究关注肠道菌群在AS中的潜在作用，随着这些研究的深入，作为肠道菌群与宿主代谢产生的重要信号因子，胆汁酸成为目前各学科关注的热点。深入研究胆汁酸代谢在AS发生发展中的作用对相关疾病的防治、药物靶点研发具有一定的理论意义和临床价值。

1 胆汁酸代谢

胆汁酸首先在肝脏中由胆固醇产生，这个过程通常由两种途径完成，即由胆固醇7a－羟化酶（cholesterol 7a－hydroxylase，Cyp7a）催化引发的经典途径（约占胆汁酸合成的75%）和由27－羟化酶（Stcr01．27－hydroxylase，Cyp27aJ）启动的替代途径。产生的初级胆汁酸在人体肝脏中主要与甘氨酸结合，以减少毒性并增加在胆汁中的溶解度，这些储存在胆囊中的胆汁酸直到受到进食信号触发随胆汁释放到十二指肠中［1］。初级胆汁酸在小肠中通过肠道菌群作用转化为次级胆汁酸［2］，之后95%的次级胆汁酸通过顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（apical sodium－dependent bile acid transporter，ASBT）在回肠末端重吸收，通过门静脉回到肝脏，这个过程称为肠肝循环，每天在人体内发生6次［1］。

2 胆汁酸影响脂质代谢

高脂血症是AS已知的重要危险因素。胆汁酸在机体消化吸收摄入的脂质及维持脂质代谢平衡中发挥重要作用。

2.1 胆汁酸促进脂质消化吸收

在人体内，胆汁酸在肠道中使脂质乳化形成脂肪微粒，并且使不溶于水的脂类分散成水包油的胶体颗粒，提高了脂类物质在水中的溶解度，这为脂质颗粒与脂肪酶提供了更多的作用空间，有利于脂类物质的消化以及吸收。

2.2 胆汁酸的合成和排泄是体内胆固醇分解代谢的主要途径

目前已有部分基于动物实验的横断面研究证实胆汁酸排泄与AS相关，这些实验动物被喂食高胆固醇食物，通过排泄大量胆汁酸应对高胆固醇摄入，因此，未发展为高胆固醇血症或AS［3］。还有一项长达20年的关于人粪便中胆汁酸排泄的前瞻性研究发现，粪便胆汁酸排泄量较低的个体死亡率明显更高，证明胆汁酸排泄减少是冠状动脉疾病的独立危险因素［4］。

人体每天产生约800 mg胆固醇，其中约50%用于胆汁酸合成。胆汁酸排泄主要依靠粪便排泄，在肠道中，一部分胆汁酸可以经细菌处理，变成更疏水的胆汁酸，更易随粪便排泄。还有一部分胆汁酸可以与具有胆盐水解酶（BSH）活性的细菌结合，减少通过ASBT从小肠的主动再摄取。通过这些方式处理后的胆汁酸可以在肠肝循环中丢失，随粪便排泄，而这些丢失的胆汁酸需要在肝脏中重新从胆固醇开始合成，使循环中的胆固醇减少［5］。

2.3 胆汁酸作为信号分子通过与核受体尼醇X受体（FXR）结合参与脂质代谢

核受体FXR缺陷小鼠会出现高血糖和高胆固醇血症，但FXR缺陷小鼠喂食高脂饮食后改善了血脂状况，并减轻了饮食引起的肥胖和AS的发展。也有研究显示，FXR激动剂、牛磺胆酸可以降低小鼠餐后血脂，并且FXR激动剂还降低了肠道三酰甘油含量，同时牛磺胆酸在FXR敲除小鼠中不能发挥降脂作用［6］。这些研究都证明FXR参与脂质代谢。为了探究FXR如何参与脂质代谢，近年来进行了很多研究，提出了多种途径。

有研究显示，FXR激活后通过诱导脂蛋白代谢来减少肝脏脂蛋白合成，同时抑制三酰甘油合成基因的表达，以降低血浆三酰甘油和胆固醇水平［7］。

FXR在肠细胞中诱导肠细胞产生小鼠成纤维细胞生长因子15（FGF15）或人FGF19，然后FGF15/19激活肝细胞膜上的FGF受体4（FGFR4），通过激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）－丝裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制肝脏中CYP7A1基因的表达［1］。并且在肝脏中，胆汁酸激活的FXR诱导小异二聚体伴侣（SHP）的表达，与肝脏受体同系物1（LRH－1）结合，抑制CYP7A1基因的表达［8］。CYP7A是胆汁酸合成的限速酶，決定胆汁酸的产量，因此，激活FXR通过上述两种途径抑制CYP7A1基因表达可以抑制胆汁酸合成，减少胆固醇排泄。

FXR还能诱导胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）以促进胆汁酸排出，并抑制牛磺胆汁钠协同转运蛋白以抑制胆汁酸在肝内的重吸收，进而使胆汁酸排泄增加，增加胆固醇排泄［9］。但不同的胆汁酸因疏水性的差异表现出对FXR的亲和力不同，可以作为FXR激动剂或拮抗剂。其中初级胆汁酸胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）以及次级胆汁酸石胆酸（LCA）、脱氧胆酸（DCA）都是FXR激动剂，但具有不同的亲和力（CDCA＞DCA＞LCA＞CA），可以通过不同程度地激活FXR来减少胆汁酸的生成，促进胆汁酸排泄。人体内CDCA转化的熊去氧胆酸（UDCA），啮齿动物体内牛磺酸结合的鼠胆汁酸牛磺－β－鼠胆酸（TβMCA），是FXR拮抗剂，这些胆汁酸可以通过拮抗FXR来增加胆汁酸生成，减少胆汁酸排泄［10］。胆汁酸通过激活或拮抗FXR调节体内胆汁酸和胆固醇的稳态。

2.4 胆汁酸作为信号分子通过与G蛋白偶联受体5（TGR5）结合参与脂质代谢

有研究显示，胆汁酸反应性TGR5激活剂可以降低小鼠餐后血脂［6］，并且TGR5激活剂改善了高脂喂养仓鼠的三酰甘油清除率［11］。关于这种作用的产生已有部分研究提供了可能的途径。首先，TGR5在胆囊、胎盘、肺、脾、肠、肝、棕色和白色脂肪组织、骨骼肌和骨髓中高表达，可以被低水平的胆汁酸激活，并且疏水性胆汁酸（如LCA、DCA）是TGR5最有效的激活剂，牛磺酸结合进一步提高了TGR5的效力。TGR5提高三酰甘油清除率可能与增加能量消耗有关。同时胃肠道TGR5激活抑制肌间神经丛［12］，减慢胃肠道运动，增加食物在胃肠道中停留时间，增加脂质吸收，同时胃排空减慢可能减少脂质摄入。胆汁酸还能通过激活TGR5抑制巨噬细胞中的核因子－κB（NF－κB），以减少巨噬细胞中氧化低密度脂蛋白的摄取，这会减少巨噬细胞中泡沫细胞形成［13］。这提示不同组织中TGR5的激活共同参与脂质代谢。

3 胆汁酸影响血管内皮细胞功能

血管内皮功能障碍是AS发生的重要环节，目前有研究证明胆汁酸可以影响血管内皮功能。胆汁酸可以作为信号分子通过与TGR5结合影响血管内皮细胞功能。

Kida等［14］研究了胆汁酸与血管内皮功能的机制，在牛主动脉内皮细胞（BAEC）中，用对TGR5具有高亲和力的牛磺石胆酸（TLCA）处理后，发现一氧化氮（NO）的产生明显增加，同时这种效应可以被小干扰RNA介导的TGR5耗竭消除。并且在人脐静脉内皮细胞中也观察到TLCA诱导NO产生，这是因为TLCA增加了人脐静脉内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶ser1177磷酸化，这种反应伴随着蛋白激酶B（AKT）ser473磷酸化和细胞内Ca2＋的增加。而且这些信号的抑制明显降低了TLCA诱导的NO产生。还发现在人脐静脉内皮细胞中，TLCA明显降低了肿瘤坏死因子－α（TNF－α）诱导的单核细胞黏附、血管细胞黏附分子－1的表达和NF－κB的激活。TLCA还在体内抑制脂多糖诱导的单核细胞黏附到肠系膜小静脉，但是TLCA的这些抑制作用会被一氧化氮合酶的抑制作用消除。说明TGR5激动通过血管内皮细胞中AKT激活和细胞内Ca2＋增加诱导NO产生，从而抑制单核细胞对炎症刺激的黏附反应，影响血管内皮细胞功能。Kida等［15］的另一项研究还证明TLCA激活TGR5通过激活蛋白激酶A（PKA）和Rac1提高血管内皮屏障功能。Montagnana等［16］研究发现，胆汁酸在儿童和青少年血管损伤的发展过程中发挥作用，但相关发病机制还需进一步研究。

4 胆汁酸影响血压

高血压是已知的AS发生发展过程中的重要危险因素，目前研究认为胆汁酸参与血压调节。有临床研究表明，血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）水平与动脉血压升高相关，原发性高血压病人血清TBA水平较正常人群升高，并且高血压分级越高，血清TBA水平越高［17］。胆汁酸本身是一种内源性血管扩张剂，可以通过多种途径调节NO的产生和抑制内皮素1的释放［18］。但Shi等［19］研究显示，给脑卒中易感型自发性高血压大鼠（SHRSP）补充胆汁酸后可明显降低SHRSP的血压，并且补充TGR5激动剂也可以降低血压，因此，认为中断胆汁酸信号可以导致高血压。

胆汁酸是11β－羟基胆固醇脱氢酶（11β－hydroxysteroid dehydrogenase，11β－HSD）的内源性抑制剂，11β－HSD在体内可以快速灭活皮质醇，避免过多的皮质穿与醛固酮竞争盐皮质激素。体内胆汁酸水平升高，11β－HSD的活性被抑制，大量皮质醇与醛固酮竞争盐皮质激素受体，产生假性醛固酮增多效应，使血压升高［20］。

回肠重吸收的胆汁酸有一部分会进入外周循环，每天约有100 μmol胆汁酸经肾小球过滤，再在近端小管中重吸收，人体在生理状态下，每天有1～2 μmol胆汁酸通过肾脏从尿液中排出。肾脏中的胆汁酸会对肾小管造成损伤，并且有研究发现过量的胆汁酸会通过减少水通道蛋白2（AQP－2）的表达使尿浓缩能力受损，表现为尿量增加和尿液渗透压降低，最终影响体液平衡和血压［21］。有研究表明膽汁酸的这种功能与FXR、TGR5表达密切相关，但潜在的分子机制仍需进一步研究［22－23］。

Bennett等［24］研究表明，依赖胆汁酸激活的FXR诱导黄素单加氧酶3（FMO3）的表达。FMO3是合成三甲胺－N－氧化物（TMAO）所必需的一种酶。TMAO可以增加血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的血管收缩，促进Ang Ⅱ诱导的高血压，这与蛋白激酶R样内质网激酶（PKRK）/活性氧（ROS）/钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）/磷酸酰肌醇特异性磷脂酶Cβ3（PLCβ3）轴有关［25］。即胆汁酸激活FXR通过诱导FMO3表达增加TMAO从而增加AngⅡ作用，发挥升高血压的作用。

5 胆汁酸影响糖代谢

糖代谢异常包括胰岛素抵抗及糖尿病是AS发生发展过程中的重要危险因素，胆汁酸可以通过与FXR和TGR5结合参与糖代谢过程来影响AS。

5.1 胆汁酸通过调节FXR表达调节糖代谢

早期有研究发现FXR基因缺陷小鼠表现出胰岛素抵抗，并且FXR激动剂可以改善野生型或糖尿病/胰岛素抵抗小鼠的胰岛素敏感性并降低血糖，提示FXR在改善糖代谢中发挥重要作用［26］。其主要作用机制：1）由于回肠中FXR激活分泌的FGF15/19通过抑制环磷酸腺苷（cAMP）调节元件结合蛋白（CREB）和下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α（PGC1α）来抑制肝脏糖异生并减少进食产生的［27－28］。2）激活肠内分泌L细胞中的FXR促进胰高血糖素样肽1（GLP－1）分泌，GLP－1增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌并增加骨骼肌、脂肪组织和肝脏中的胰岛素敏感性［29－30］。3）胰腺中FXR激活可以调节胰岛B细胞的胰岛素合成和葡萄糖诱导的分泌。4）肠道FXR介导的血清神经酰胺生成影响肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）活性和肝糖异生，调节葡萄糖－6－磷酸酶（G6P）表达［31］。5）FXR表达抑制肝糖酵解［32］。6）增加肠上皮细胞葡萄糖磷酸化水平，延缓肠道葡萄糖吸收。

5.2 胆汁酸通过激活TGR5表达调节糖代谢

研究表明，高脂喂养的小鼠中激活TGR5可以降低血糖，增强葡萄糖耐量并增加胰岛素敏感性［33］。其作用机制：1）胰腺中TGR5激活可以调节胰岛B细胞的胰岛素合成和葡萄糖诱导的分泌；2）TGR5可以增加GLP－1分泌；3）巨噬细胞中TGR5激活可以激活AKT－哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），诱导显性负性重组人CCAAT增强子结合蛋白（C/EBPb）亚型LIP的差异翻译，这反过来又减少了趋化因子表达和巨噬细胞迁移，减轻胰岛素抵抗风险［34］；4）骨骼肌中激活TGR5可增加糖酵解，增加葡萄糖利用，有助于改善由衰老引起的葡萄糖代谢功能障碍［35］。

6 胆汁酸减少全身炎症反应

炎症反应会促进AS的进展，目前有研究认为胆汁酸与全身炎症反应有关。最早在20世纪30年代，Hench发现当病人出现黄疸时风湿症状会减轻，并认为这种抗炎作用与血清胆汁酸浓度升高有关。之后越来越多的研究证明胆汁酸具有抗炎功能，并不断探索胆汁酸抗炎功能产生的生理机制。

首先，人类和啮齿动物肠道内一定浓度的游离胆汁酸可以破坏某些对胆汁酸敏感的细菌（如放线菌、厚壁菌和拟杆菌）细胞膜完整性，使细菌数量减少，发挥胆汁酸的直接抗菌作用［36］。其次，还有研究发现，胆汁酸可以通过激活FXR受体增加抑菌肽的表达来调节肠道菌群，目前抑菌肽已被证明可以通过抑制大肠杆菌的生长与繁殖来降低原发性胆汁性胆管炎加重的风险［37］。胆汁酸可以作为信号分子通过激活TGR5减轻炎症反应，TGR5可以通过影响cAMP信号转导介导的NF－κB激活来抑制促炎细胞因子的产生。Yoneno等［38］研究也得出了相同的结论，激活免疫细胞中TGR5使cAMP产生增加、IκBα磷酸化减少、p65和NF－κB转录激活的核转位受损，从而抑制细胞因子的表达和分泌产生。有研究证明，激活TGR5可以在骨髓来源的巨噬细胞中激活mTORC1以减轻炎症［34］。有研究表明，TGR5可以通过JNK依赖性途径介导胆汁酸诱导的小鼠Kupffer细胞促炎细胞因子的产生，如白细胞介素1β（IL－1β）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）［39］。还有特殊的胆汁酸（如UDCA）具有抗炎症作用，其分子特性可以包裹在脂多糖外围形成微粒中和脂多糖的促炎症作用。但胆汁酸本质上还是一种细胞毒性分子，胆汁淤积使细胞毒性胆汁酸在肝内蓄积，导致循环中炎症细胞因子增加和肝损伤［40］。这个过程可能是通过线粒体和内质网的氧化应激、激活Fas受体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体－2（TRAIL－2）受体及溶脂膜作用破坏细胞膜、诱导免疫应答产生免疫损伤［41］。

7 胆汁酸影响能量代谢

肥胖也是AS的重要危险因素，糖代谢、脂代谢异常会导致肥胖，但胆汁酸介导的其他生理过程导致的能量代谢异常也是肥胖的重要原因。

胆汁酸可以通过激活FXR受体影响能量代谢。有研究发现，人类回肠活检中的FXR受体与体质指数呈正相关，并且高亲和力的FXR拮抗剂可以预防或逆转小鼠的高脂肪饮食诱导和遗传性肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性［42］。这是因为胆汁酸激活FXR增加FGF15/19和GLP－1生成，促进脂肪组织褐变，提高了能量代谢，减轻了肥胖风险［29，43］。

胆汁酸可以通过TGR5受体影响能量代谢。早期有研究发现高脂饮食的TGR5基因缺陷小鼠比对照小鼠更肥胖，并且应用TGR5激动剂的小鼠肥胖水平降低。这可能是TGR5通过增加cAMP激活2型碘甲腺原氨酸脱碘酶（DIO2），促进细胞内甲状腺激素活性而增加棕色脂肪组织的产热作用［44］。有研究发现，饮食诱导的肥胖小鼠下丘脑胆汁酸含量降低，在这些动物中枢给予胆汁酸或TGR5激动剂可通过激动交感神经系统而降低体质量和脂肪量［45］。还有研究发现，在小鼠中，激活的TGR5促进线粒体裂变和白色脂肪组织的重塑，并通过脂肪分解激发游离脂肪酸释放，从而誘导脂肪细胞中的β－氧化和产热活性［46］。在骨骼肌中，激活的TGR5诱导肌肉肥大并通过激活糖酵解通量进一步增加葡萄糖利用，有助于改善因饮食诱导的肥胖［35］。在肠道中，FXR拮抗剂可以抑制肠道FXR－神经酰胺轴增加米色脂肪褐变从而增加体重，也证明肠道中FXR激活会通过FXR－神经酰胺轴增加体重［47］。但是胆汁酸对TGR5的刺激会减缓胃排空和小肠运动，有助于营养吸收，可能会增加体重［48］。

8 胆汁酸与AS

目前研究显示，胆汁酸代谢与AS有关，已知的机制有脂代谢异常、糖代谢异常、炎症反应、高血压、能量代谢异常、内皮功能障碍等。

8.1 胆汁酸减轻AS风险

胆汁酸本身可以乳化膳食脂质，增加脂质吸收，破坏细菌细胞膜完整性发挥抗菌作用，还可以扩张血管、降低血压。一些特殊的胆汁酸（如UDCA）可以包裹脂多糖减少促炎作用。胆汁酸还可以作为信号分子激活FXR来降低胆固醇水平、增加抑菌肽的表达、影响cAMP、NF－κB、p65和IκBα发挥抗炎作用以及增加脂肪组织褐变增加能量代谢。胆汁酸还可以作为信号分子激活TGR5减少巨噬细胞中泡沫细胞的生成、提高血管内皮屏障、增加GLP－1分泌提高胰岛素敏感性，在巨噬细胞激活mTORC1减轻胰岛素抵抗和炎症，在骨骼肌中增加葡萄糖利用，减轻糖尿病风险，增加DIO2促进甲状腺激素活性和激活交感神经增加能量消耗，减轻肥胖。

8.2 胆汁酸促进AS

胆汁酸反馈调节增加胆汁酸排泄以降低血胆固醇水平，通过抑制11β－HSD使血压升高，还可以促进胃肠运动增加营养吸收。胆汁酸淤积时可发挥细胞毒性作用促进炎症反应。胆汁酸还可以作为信号分子激活FXR增加AQP－2、FMO3表达升高血压，抑制肝Pepck和G6P表达和糖异生，并增加GLP－1使血糖升高、胰岛素敏感性提高。胆汁酸作为信号分子激活TGR5通过JNK依赖性途径促进炎性因子产生。

需要注意的是，因为胆汁酸的不同特性，胆汁酸不仅可激动FXR和TGR5，还有部分胆汁酸发挥拮抗FXR和TGR5的作用，最终发挥相反的生理作用，不同膽汁酸的比例依靠肠道菌群调节。

胆汁酸通过影响这些途径来影响AS，同时这些途径之间也会互相影响，如肥胖会导致慢性炎症，胰岛素抵抗与肥胖相互影响，慢性炎症也会导致胰岛素抵抗，慢性炎症还与焦虑抑郁有关，这些生理反应相互影响使AS风险。

9 小 结

基于上述研究结果，目前的研究认为可以通过调整饮食结构、调节肠道菌群、改善生活方式、治疗原发疾病等方式调节胆汁酸组成，如增加中链三酰甘油（MCTs）作为膳食补充剂、改善睡眠节律和质量、饮茶等可以通过调节胆汁酸组成减轻AS风险。还有部分研究针对抑制胆汁酸再吸收，如SC－435、Bass可以通过降脂减轻AS风险。还有针对胆汁酸受体的研究，如选择性肠道FXR抑制剂甘氨酸－鼠胆酸（Gly－MCA）以及抗生素等。

关于胆汁酸代谢与AS的生理机制仍需进一步研究，而且部分研究结论是基于小鼠等啮齿动物实验得出的，但人类与啮齿动物的胆汁酸组成并不完全相同，因此还需要更多以人体为样本的研究，调节胆汁酸来降低AS风险，减轻或逆转AS仍需要进一步的研究。

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（收稿日期：2023－01－06）

（本文編辑郭怀印）

基金项目 山西省重点研发计划项目（No.201903D321181）

通讯作者 靳春荣，E－mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 白一锋，靳春荣，贾鸳鸯，等.基于胆汁酸代谢探讨动脉粥样硬化的发病机制［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（1）：103－108.