睡眠呼吸暂停与轻型急性缺血性脑卒中早期认知障碍的相关性分析*

刘文宇 左妍妍 杜晓伟 张登科 杜敢琴

(河南科技大学临床医学院·河南科技大学第一附属医院,河南 洛阳 471003)

睡眠呼吸暂停是最常见的慢性疾病之一,影响着全球约10亿人,是一个重要的公共健康问题[1]。急性缺血性脑卒中患者在我国呈现逐年上升趋势[2],卒中后认知障碍是导致卒中后生活质量差的常见因素之一[3]。目前研究表明,20%～80%的卒中患者会经历卒中后认知障碍[4],导致其失去就业和社会能力。卒中后认知损害的发病机制尚不清楚,相关的危险因素包括:高龄、低教育水平、高血压、糖尿病、脑白质高信号等。据研究显示超过一半的卒中患者会出现睡眠呼吸暂停[5],尽管睡眠呼吸暂停在卒中患者很常见,可能是影响卒中预后不良的重要因素,但其与卒中后认知功能障碍的关系研究较少[6]。由于轻型急性缺血性脑卒中患者肢体、语言等神经功能缺损症状往往较轻,认知功能变化易被忽视。本研究旨在探讨轻型急性缺血性脑卒中患者早期认知损害的危险因素,包括睡眠呼吸暂停因素,以期为早期诊治睡眠呼吸暂停及预防认知障碍提示临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年8月—2022年8月河南科技大学第一附属医院神经内科住院的首发轻型急性缺血性脑卒中141例。纳入标准:①符合《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》中所确定的急性缺血性脑卒中的诊断标准[7],并经头颅核磁共振弥散加权成像扫描证实的首发急性缺血性脑卒中,且美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)≤5分。②年龄18～80岁。③发病1周内。④能够完成睡眠呼吸监测和认知功能评估。⑤患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准:①伴有脑出血、蛛网膜下腔出血患者。②既往确诊的神经系统疾病史,如阿尔茨海默病、帕金森病等。③存在严重器质性疾病者(如颅内肿瘤、严重肝肾功能不全等疾病)。④有明确的精神疾病病史患者(如精神分裂症、谵妄等)。⑤发病2周内有严重意识障碍、失语、严重构音障碍、严重视力障碍和严重耳聋而无法完成认知评估者。⑥参加其他临床试验。参照既往研究结果[8],根据受教育程度将认知障碍的划界分为小学组≤19分,中学组≤22分,大学组≤24分。得分低于划界分值的研究对象为认知损害组88例,反之为认知正常组53例。本研究经医院伦理委员会批准(伦理号:2022-03-B127)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集所有研究对象的一般人口学资料,包括:年龄、性别、身高、体重、身体质量指数(BMI)、受教育程度;吸烟史 、饮酒史;既往高血压、糖尿病、冠心病等病史。所有研究对象住院后首次空腹血液学指标,包括:血小板(PLT)、总胆固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1C)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血肌酐(SCR)。所有研究对象均完成头颅磁共振平扫+弥散加权成像,收集急性梗死病灶的分布半球位置、脑白质病变的侧脑室旁评分(Periventricular hyperintensities,PVH)和深部脑白质高信号评分(Deep white matter hyperintensities,DWMH)、全脑皮质萎缩(Global cortical atrophy,GCA)评分、内侧颞叶萎缩(Medial temporal atrophy,MTA)评分、腔隙性梗死(Lacunar infarction,LI)分级、扩大的血管周围间隙(Enlarged perivascular space,EPVS)分级。

1.2.2 睡眠呼吸监测 在轻型急性缺血性脑卒中患者入院1周内使用Alice Nightone完成睡眠呼吸监测,该设备用于睡眠呼吸暂停的诊断已在几项研究中得到了验证[9-10],记录的数据首先通过软件自动分析,然后由睡眠专职医师根据美国睡眠医学会睡眠及相关事件判读手册标准进行人工分析。睡眠呼吸监测参数包括呼吸暂停指数(Apnoea index,AI)、中枢型呼吸暂停指数(Central apnea index,CAI)、阻塞型呼吸暂停指数(Obstructive apnea index,OAI)、混合型呼吸暂停指数(Mixed apnea index,MAI)、低通气指数(Hypopnoea index,HI)、呼吸暂停-低通气指数(Apnoea-hypopnoea index,AHI)、氧降指数(Oxygen desaturation index,ODI)。L-SaO2(%):最低的血氧饱和度;T90:血氧饱和度<90%的时间;T90%:血氧饱和度<90%的时间占总监测时间的比例。其中,AHI是指每小时记录的呼吸暂停和低呼吸事件的次数,AHI<5为非睡眠呼吸暂停;AHI≥5为睡眠呼吸暂停。

1.2.3 量表评估 ①研究对象入院时采用NIHSS评估神经功能。②入院1周内采用老年认知功能减退知情者问卷(Informant question naireon cognitive decline in the elderly,IQCODE)评估患者卒中前的认知状态,进一步排除卒中前认知损害患者。采用郭起浩编制的蒙特利尔认知评估基础量表(Montreal Cognitive Assessment Basic,MoCA-B)评估患者认知功能[11]。③采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety rating scale,HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)评估患者精神心理状态,排除患者焦虑或抑郁状态。上述测评均由两位神经心理测评医师完成。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 141例患者中男性92例,女性49例,年龄20～79岁,平均(58.48±10.74)岁;受教育年限0～19年,平均(8.96±4.14)年;睡眠呼吸暂停患者105例(74.47%)。其中认知损害者88例(62.41%),认知正常者53例(37.59%)。与认知正常组相比,认知损害组年龄较高、受教育年限较低和BMI指数较大(P<0.05)。两组间在性别、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、心房颤动,入院NIHSS、IQCODE、HAMA、HAMD评分及是否溶栓治疗等一般临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组睡眠呼吸监测参数比较 认知损害组AI、OAI、HI、AHI、ODI显著高于认知正常组(P<0.05),两组间在CAI、MAI、L-SaO2、T90、T90%差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者睡眠呼吸监测参数比较[M(P25, P75)]

2.3 两组血液学指标比较 认知损害组UA、SCR水平低于认知正常组(P<0.05),两组间在PLT、TCHO、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、TBIL、DBIL、HCY差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者血液学指标比较

2.4 两组影像学表现比较 认知损害组PVH得分及EPVS分级高于认知正常组(P<0.05),DWMH评分、GCA评分、MTA评分、LI分级及急性梗死病灶是否在优势半球比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者影像学表现比较[M(P25,P75),n(×10-2)]

2.5 轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的危险因素(包括睡眠呼吸暂停)的二元Logistic回归分析 对表1～4中两组间P<0.05的年龄、BMI、教育水平、AI、OAI、HI、AHI、ODI、UA、SCR、PVH评分及EPVS分级进行单因素回归分析,对单因素P<0.10的均纳入多因素回归分析,结果显示年龄、受教育年限、PVH评分、AHI、ODI在两组间差异存在统计学意义(P<0.05),表明高龄、低教育水平、高AHI、高ODI及较高的PVH评分是轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的独立危险因素。见表5。

表5 认知损害患者危险因素的二元Logistic回归分析

3 讨论

睡眠呼吸暂停是一种与睡眠相关的呼吸障碍,其特征是在睡眠中反复出现完全呼吸暂停或不完全呼吸暂停伴气流停止。Seiler等[1]的meta分析显示71%的缺血性脑卒中患者出现睡眠呼吸暂停( AHI≥5次/h),30%的患者出现严重的睡眠呼吸暂停(AHI≥30次/h)。缺血性脑卒中事件可通过不同的机制引起或恶化已存在的睡眠呼吸暂停,如脑干呼吸中枢损伤、舌下神经功能障碍、上呼吸道协调功能障碍和瘫痪侧胸部自主运动减少等。目前研究认为睡眠呼吸暂停不仅仅是卒中的结果,相反,它可能是一个先决条件,可能的病理生理机制是睡眠呼吸暂停相关的低氧血症对脑梗死周围的“缺血性半暗带”产生关键影响,并导致神经损伤的扩大;另一种的机制是,在睡眠呼吸暂停期间发生的大幅度血压波动会对脑血流量产生影响,并可能是卒中后恢复不良的原因[12]。

越来越多的证据表明,睡眠呼吸暂停在缺血性脑卒中患者中很常见,预示着较差的神经功能恢复、较高的依赖程度和增加的死亡率。一项前瞻性观察队列研究显示睡眠呼吸暂停与缺血性脑卒中后90 d认知障碍具有相关性[13],而目前对睡眠呼吸暂停与轻型急性缺血性脑卒中早期认知障碍的关系研究较少,认识不足。本研究显示,轻型急性缺血性脑卒中早期认知障碍发生率高(62.41%),且睡眠呼吸暂停患病率高(74.47%),睡眠呼吸监测中的高AHI指数、高ODI指数和高龄、低教育水平、高PVH评分是轻型急性缺血性脑卒中早期认知障碍的独立危险因素。

既往研究显示,高龄、低教育水平、高PVH评分是轻型急性缺血性脑卒中早期认知损害的危险因素[14-16]。高龄患者更容易出现卒中后早期认知障碍,可能与高龄患者大脑神经网络老化及突触密度减少有关,卒中事件加剧了大脑皮层神经网络系统改变,导致患者记忆力、执行功能、注意力等认知功能快速下降[16]。良好的教育水平对认知功能的保护起着积极性作用,大量的知识储备减慢了被试者认知受损的程度,从而提高了认知障碍分界值以上的认知能力[17]。高PVH评分说明早期认知障碍患者侧脑室旁脑白质高信号改变较重,多项研究表明脑白质病变与认知功能下降的关系密切,脑白质病变与脑卒中有很多共同的危险因素,包括高血压、糖尿病和吸烟等,关于睡眠呼吸暂停与脑白质病变的研究有限[18],一项横断面调查发现,中度至重度阻塞型睡眠呼吸暂停患者是普通人群脑白质病变的独立危险因素[19]。利用弥散张量成像的神经影像学试点研究显示,睡眠呼吸暂停导致脑血流区域的慢性缺氧缺血可能促进了脑白质病变的发展[20],另一项试点研究发现AHI和ODI都与侧脑室旁的脑白质病变负担相关[21]。

AHI是衡量睡眠呼吸暂停严重程度的重要指标之一,反映了睡眠过程中每小时发生呼吸暂停和低通气的次数。ODI是指血氧饱和度下降≥3%的次数×60/监测时间,反映了睡眠过程中低氧发生的频率[22]。在诊断睡眠呼吸暂停方面,ODI与AHI值存在相关性,且ODI对夜间低氧血症的具体情况更灵敏。AHI仅测量呼吸暂停和低通气的频率,不能提供呼吸事件持续时间的信息,ODI纳入低氧血症程度可能提供更多的信息[23]。急性缺血性脑卒中可影响睡眠呼吸抑制,可能通过各种潜在机制间接导致上气道通畅性的减少,引起睡眠时呼吸不稳定,改变睡眠深度和睡眠片段,进而影响卒中早期康复。通过近红外光谱测量[24],由于睡眠呼吸暂停导致的血液动力学改变可能导致脑内含氧血红蛋白减少和脱氧血红蛋白增加,从而对脑卒中恢复产生不利影响。此外,睡眠呼吸暂停与认知受损有关[25],包括注意力和执行功能下降,学习和记忆能力下降。在动物模型中,利用自发性高血压卒中倾向的大鼠模型,在气管中长期植入一个气球,远程充气,在睡眠周期的8 h内,每小时产生60次呼吸暂停,相当于人类的重度睡眠呼吸暂停。结果发现睡眠呼吸暂停导致了大鼠模型中收缩压升高、血脑屏障破坏、小胶质细胞激活和认知障碍[26]。睡眠呼吸暂停是一种复杂的异质性疾病,虽然目前的研究尚不能证实睡眠呼吸暂停与卒中后认知障碍存在因果关系,但本研究验证了在轻型急性缺血性脑卒中患者中,高AHI及ODI指数与早期认知障碍具有相关性。

对于轻型急性缺血性脑卒中患者有必要对其进行睡眠呼吸监测,以评估其是否存在睡眠呼吸暂停及AHI和ODI指数的大小,同时进行认知功能评估, 对于合并睡眠呼吸暂停的患者应加强认知功能随访, 动态观察认知功能变化,必要时早期治疗睡眠呼吸暂停,间接改善卒中认知功能情况。伴有睡眠呼吸暂停的脑卒中患者予以持续性正压通气治疗可改善主观幸福感,减轻抑郁症状,降低心脑血管事件的发生率和死亡率[27]。未来研究可通过持续性正压通气来治疗睡眠呼吸暂停,评估该疗法对改善患者认知功能的作用,以期达到降低轻型卒中后认知障碍的患病率,从而提高轻型卒中患者回归工作和社会的能力。

4 结论

轻型急性缺血性脑卒中早期认知障碍发生率高,且睡眠呼吸暂停患病率高,睡眠呼吸监测中的高AHI指数、高ODI指数和高龄、低教育水平、高PVH评分是轻型急性缺血性脑卒中早期认知障碍的独立危险因素。