艾司氯胺酮对瑞芬太尼痛觉过敏影响的临床观察

葛倩,赵世凌,戚晓彤,温超

(1大连市第三人民医院麻醉科,辽宁 大连 116000; 2大连医科大学附属第一医院麻醉科,辽宁 大连 116021)

目前国内全麻比例逐年增高,瑞芬太尼作为一种超短效的阿片类药物,在全麻患者术中镇痛维持方面发挥着至关重要的作用。 由于瑞芬太尼起效迅速、作用时间短、长时间输注给药不影响代谢[1-2],因此被广大麻醉医生所青睐。 但瑞芬太尼所致痛觉过敏的发生,一直是麻醉苏醒期不可忽视的一个问题[3]。 近年来,国内新药研发层出不穷,艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋拆分体[4-5],在降低传统氯胺酮使用过程中所带来的精神类作用的同时,也可有效的抑制瑞芬太尼所致的痛觉过敏,本研究旨在观察术前应用小剂量艾司氯胺酮对瑞芬太尼所致痛觉过敏的影响,从而为临床麻醉工作提供相应的理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究经大连市第三人民医院伦理委员会审批(批准号: 2022086001),术前与患者签署知情同意书。 选取我院2021-06/2022-12期间择期行甲状腺切除术的患者100例,采用随机数字表法将患者分为艾司氯胺酮组(A组,n=50)和空白对照组(B组,n=50),ASA分级 Ⅰ 或 Ⅱ 级,年龄21～69岁,BMI 18～28 kg/m2,手术时间60 min,患者对所用药品均无过敏史,术前72 h内未用过止痛类药物。 排除标准: 有疼痛病史、药物依赖史者,孕妇或者肥胖者(BMI>30 kg/m2),交流困难者,拒绝参与及无法配合者。 剔除标准: 术后24 h内再次进入手术室手术者,术中发生严重并发症者,术后24 h内拒绝接受数据采集者,主动退出者。 该研究初始纳入患者100例,其中2名受试者在术后拒绝配合收集数据,故予以剔除。

1.2 麻醉方法

测量患者非优势手前臂和手术切口处皮肤的机械痛阈值,由麻醉护士记录术后2、4、8、12、24 h VAS评分。 入室后建立静脉通路,监测心电图(ECG)、血压(SBP/DBP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、呼吸频率(RR)、心率(HR)、呼气末二氧化碳(ETCO2)。 麻醉诱导: 静脉缓慢注射咪达唑仑0.03 mg/kg,舒芬太尼0.4 μg/kg,依托咪酯0.2 mg/kg,罗库溴铵0.6 mg/kg,A组注射艾司氯胺酮0.3 mg/kg,B组注射等容积生理盐水。 麻醉维持: 采用静吸复合麻醉,七氟醚1%,持续泵注丙泊酚2 mg/(kg·h),瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min),间断追加罗库溴铵,术毕停药。 术后24 h随访患者,再次测量非优势手前臂和手术切口处的机械痛阈值,回收VAS评分表。

1.3 观察指标

记录患者入室时(T0)、诱导后(T1)、插管后(T2)、插管后1 h(T3)、拔管即刻(T4)的血流动力学指标(HR、SBP/DBP); 记录患者术前、术后非优势手前臂和手术切口处皮肤的机械痛阈值; 记录患者术后2、4、8、12、24 h的VAS评分。 机械痛阈值测量: 嘱患者闭眼,操作者持Von Frey纤维丝垂直于皮肤施力,使纤维丝弯曲,维持2 s,询问患者是否疼痛,由0.4 g纤维细丝开始依次增加,每次测量间隔10 s,直至患者感觉由轻触变为刺痛。 前臂机械痛阈值: 非优势手前臂,于肘前折痕中部远端3、6、9 cm 处测机械痛阈值,求和取平均值。 切口机械痛阈值: 在切口下方5 cm画一条与切口平行且等长的线,分别测量这条线的中点及两端点皮肤的机械痛阈值,求和并取平均值。 VAS评分: 在纸上画一条长10 cm的线段,等分10份,作为VAS疼痛评分标尺,表示疼痛程度; 无痛: 0; 良好: <3; 基本满意: 3-4; 差: ≥5; 剧痛: 10; 记录2组患者头晕(患者自述)、定向力(正确)、计算能力(正确)、复视、梦幻、谵妄等精神症状的发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者性别构成、年龄、BMI、ASA分级、手术时间、麻醉时间等比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者不同时点HR和SBP、DBP比较

两组患者不同时间点(T0、T1、T2、T3、T4)的HR、SBP和DBP比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表2)。

表2 两组患者不同时点HR和SBP、DBP比较

2.3 两组患者机械痛阈值比较

A组术后非优势手前臂和手术切口处皮肤的机械痛阈值与B组比较,差异具有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 两组患者机械痛阈值比较

2.4 两组患者术后不同时间点VAS评分比较

两组患者术后(2、4、8、12、24 h )VAS评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表4)。

表4 两组患者术后不同时间点VAS评分比较 [M(IQR)]

2.5 两组患者围麻醉期精神症状发生情况比较

两组患者围麻醉期精神症状(头晕、定向力、计算能力、复视、梦幻、谵妄)的比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表5)。

表5 两组患者围麻醉期精神症状发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

瑞芬太尼作为一种纯μ受体激动药,注射后起效迅速,药效消失快,消除不依赖于肝、肾功能,即使在严重肝硬化患者,其药代动力学与健康人相比也无明显差别,同时不论其静脉输注时间多长,其静脉输注即时半衰期始终在4 min以内,这一系列优点是自瑞芬太尼投入临床使用至今,不可取代的重要原因。 但不可否认的是,瑞芬太尼所致的苏醒期的痛觉过敏往往限制其在临床中长时间、大剂量的应用。 阿片类药物的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia,OIH)即在阿片类药物作用下机体产生的对于伤害性刺激的感受敏感性增加、疼痛感受增强的状态[6-7]。 有研究发现[8]由瑞芬太尼诱发的痛觉过敏可高达16.1%,当手术时间长于2 h、瑞芬太尼用量超过30 μg/kg时会更加容易引起OIH产生。 Vargas-Schaffer等[9]认为在临床麻醉维持时以常用剂量0.05～0.4 μg/(kg·min) 的速度持续输注瑞芬太尼并且输注时间在60～90 min以上,OIH就会出现。 瑞芬太尼引起苏醒期患者痛觉过敏与诸多因素相关,但其发病机制尚不清晰,有研究认为瑞芬太尼主要通过激活NMDA受体,激活谷氨酸能系统,从而导致脊髓中枢敏化,引发OIH,由此推断若能抑制NMDA 通路或许对于痛觉过敏的防治会起到一定积极的作用[10-11]。

氯胺酮作为目前临床上最常用的NMDA受体拮抗剂,其与NMDA受体结合后,可阻断NMDA受体与谷氨酸的结合,从而发挥镇痛作用,进而抑制瑞芬太尼所致的痛觉过敏[11]。 但是,由于其在精神方面的副作用也是其在临床使用过程中一直饱受争议的地方。 近年来,随着国内新药研发层出不穷,艾司氯胺酮作为传统氯胺酮的右旋拆分体,在降低传统氯胺酮使用过程中所带来的精神类作用的同时,也可以有效的抑制瑞芬太尼所引起的痛觉过敏[12-14]。

本研究结果显示,麻醉诱导时静脉注射小剂量艾司氯胺酮(0.3 mg/kg),给药后患者的HR和SBP/DBP都有一定的上升,但与对照组比较无统计学意义,其原因可能与在使用的过程中兴奋交感神经中枢,从而使内源性儿茶酚胺释放增加有关[15]。 在观察2组患者术前与术后机械痛阈值比较方面,术前2组患者在非优势手前臂和手术切口处皮肤机械痛阈值比较方面无统计学意义,而术后A组患者两处的机械痛阈值比较均较B组明显提高,说明术前应用艾司氯胺酮可有效的阻断外周对于中枢神经的刺激传递,从而降低形成中枢敏化的几率,提高麻醉苏醒期患者的机械痛阈值,进而有效避免瑞芬太尼所致痛觉过敏的发生。

本研究有几点不足: (1)本研究中只选定了一种艾司氯胺酮的剂量,未进行相关几种剂量的比较,需要下一步继续深入研究; (2)研究样本量较小,需要下一步开展多中心、大样本来进一步确认; (3)本研究只涉及了全麻下行甲状腺手术的患者,下一步将开展其在其他不同手术类型患者中的研究。

综上所述,术前应用小剂量艾司氯胺酮(0.3 mg/kg)能够很好的抑制瑞芬太尼的痛觉过敏,改善患者苏醒期质量,提高了围术期患者满意度。