3 种药物联合治疗口腔溃疡的临床效果

王 令

口腔溃疡是口腔科常见的黏膜疾病类型，正常人群发病率高达20%～25%[1]。口腔溃疡临床表现为单个或多个大小不一的圆形或椭圆形溃疡，多发生在口腔黏膜角化程度较低的部位，溃疡周围黏膜红肿，表面覆盖有灰白色假膜，边界清楚，该病虽然具有自限性，但易反复发作[2]。多数学者认为其与免疫水平、内分泌紊乱、维生素及微量元素变化、基因遗传、精神状态、消化道菌落变化等相关，大多数为复发性阿弗他溃疡和口腔念珠菌病，也有部分因药物和辐照导致[3]。口腔溃疡发作时灼痛难忍，严重者可影响正常说话和进食，目前临床尚未明确其发病机制，因此无特效治疗方法。目前，临床多采用局部用药方式来缓解疼痛，加速创面愈合，如涂抹利多卡因凝胶以缓解溃疡面疼痛，应用氯己定含漱液清理口腔病菌，但仅能缓解患者部分症状，且部分患者疗效并不理想[4]。康复新液是一种具有止痛、生肌、活血、养阴、疏通经脉等作用的中药制剂，可用于各种溃疡创面的治疗[5]。本研究就联合应用利多卡因凝胶、氯己定含漱液和康复新液治疗口腔溃疡的临床效果进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年6 月至2021 年6 月淄博市妇幼保健院收治的86 例口腔溃疡患者作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，各43 例。观察组男24 例，女19 例；年龄22～57 岁，平均（38.33±9.12）岁；溃疡面积4.38～10.04 mm2，平均（5.34±1.35）mm2；单发溃疡26 例，多发溃疡17 例；口腔溃疡轻型28 例，重型14 例，疱疹型1 例。对照组男22 例，女21 例；年龄21～59 岁，平均（39.19±9.04）岁；溃疡面积2.69～13.15 mm2，平均（6.78±1.42）mm2；单发溃疡29 例，多发溃疡14 例；口腔溃疡轻型26 例，重型15 例，疱疹型2 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性

纳入标准：1）符合《口腔黏膜病学》[6]中口腔溃疡诊断标准；2）发病时间≤48 h；3）患者及家属签署了知情同意书。排除标准：1）入组前3 个月应用过免疫抑制剂、糖皮质激素；2）合并严重脏器功能障碍、严重感染、恶性肿瘤、免疫系统疾病；3）合并其他口腔黏膜疾病；4）哺乳、妊娠期；5）溃疡部位存在明显的机械性刺激；6）对本研究所用药物过敏或过敏体质。

1.2 治疗方法

对照组给予复方氯己定含漱液（江苏知原药业有限公司，国药准字H32026694，规格：300 ml），每次约含漱12 ml，时长2～3 min，含漱后无需清水漱口，30 min 内禁食禁饮，2 次/d；含漱后局部涂抹盐酸利多卡因凝胶（华润紫竹药业有限公司，国药准字H11022396，规格：20 ml∶0.4 g），1 次/d。观察组在对照组基础上给予康复新液（四川好医生攀西药业有限责任公司，国药准字Z51021834，规格：100 ml），每次约含漱10 ml，时长5 min 后咽下，3 次/d。两组疗程均为7 d。

1.3 观察指标

1）疗效判定标准：根据《临床疾病诊断与疗效判断标准》[7]进行评估，显效：溃疡黏膜完全愈合，症状在3 d 内完全消失；有效：溃疡黏膜完全愈合，症状完全消失时间为3～6 d；无效：溃疡并未完全愈合，或临床症状无明显改善。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）T 细胞淋巴亚群：采集患者清晨外周静脉血离心后留取血清，使用Beckman 流式细胞仪对CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平进行检测。3）炎症因子：离心留取患者血清，采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。4）实验室指标：治疗前、治疗7 d 后离心留取血清，使用ELISA 检测转化生长因子-β1（TGF-β1），采用TRIzol 法提取总RNA，PCR 反应后采用2-ΔΔCT法计算Smad 同源物7（Smad7）相对表达量。5）口腔菌群：于治疗前、治疗7 d 后采集患者纯净水漱口后的唾液1 ml，采集前2 h 禁饮食，采用实时荧光定量PCR 检测链球菌、韦荣菌、奈瑟氏菌RNA 水平。6）比较两组溃疡愈合时间和疼痛程度。治疗前及治疗3、7 d 后采用视觉模拟评分法（VAS）对患者的疼痛程度进行评价，患者根据主观疼痛感受在0～10 分中进行选择，0 分代表无痛，10 分代表无法忍受的剧烈疼痛，分数越高疼痛越严重[8]。7）统计患者用药期间不良反应及随访6 个月的复发情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较

2.2 T 细胞淋巴亚群

治疗7 d 后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较(%,±s)

表2 两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较(%,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 CD3+ CD4+ CD4+/CD8+对照组 43治疗前 58.47±5.53 26.55±4.02 0.76±0.24治疗7 d 后 72.94±8.09a 35.62±5.67a 1.50±0.29a观察组 43治疗前 59.14±5.87 26.32±3.86 0.78±0.21治疗7 d 后 79.53±7.39ab 41.95±6.35ab 1.75±0.32ab

2.3 炎症因子

治疗7 d 后，两组IL-6、TNF-α 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者IL-6、TNF-α 水平比较(μg/L,±s)

表3 两组患者IL-6、TNF-α 水平比较(μg/L,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 IL-6 TNF-α对照组 43治疗前 153.92±15.37 44.97±3.62治疗7 d 后 85.14±10.31a 29.58±5.03a观察组 43治疗前 155.79±16.95 45.63±3.47治疗7 d 后 64.92±8.69ab 22.61±5.42ab

2.4 实验室指标

治疗7 d 后，两组TGF-β1、Smad7 mRNA 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者TGF-β1、Smad7 水平比较(±s)

表4 两组患者TGF-β1、Smad7 水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 TGF-β1(μg/L) Smad7 mRNA对照组 43治疗前 24.94±4.38 1.84±0.24治疗7 d 后 12.01±2.51a 1.41±0.20a观察组 43治疗前 24.47±4.11 1.89±0.22治疗7 d 后 8.85±1.92ab 1.20±0.26ab

2.5 口腔菌群

治疗7 d 后，两组链球菌、韦荣菌水平高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗前后奈瑟氏菌水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者口腔菌群比较(copies/ml,±s)

表5 两组患者口腔菌群比较(copies/ml,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数链球菌 韦荣菌 奈瑟氏菌对照组 43治疗前 7.09±1.05 7.57±1.15 8.76±1.28治疗7 d 后 7.88±0.64a 8.57±1.07a 8.64±1.26观察组 43治疗前 7.15±1.08 7.65±1.06 8.72±1.25治疗7 d 后 8.25±0.75ab 9.36±1.12ab 8.58±1.38

2.6 溃疡愈合时间和疼痛程度

观察组溃疡愈合时间短于对照组，治疗3、7 d后VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者溃疡愈合时间和疼痛程度比较(±s)

表6 两组患者溃疡愈合时间和疼痛程度比较(±s)

VAS 评分(分)组别 例数 溃疡愈合时间(d) 治疗前 治疗3 d 后 治疗7 d 后对照组 43 5.74±1.11 2.69±0.56 1.21±0.41 0.77±0.43观察组 43 4.53±0.91 2.56±0.59 1.02±0.34 0.23±0.43 t 值 5.513 1.127 2.274 5.823 P 值 ＜0.001 0.263 0.026 ＜0.001

2.7 不良反应和复发情况

治疗过程中，两组患者的生命体征指标（包括体温、呼吸、心率、血压）以及血尿、大便常规和肝功能、肾功能等安全性指标均无明显异常变化，均无不良反应发生。观察组随访6 个月复发4 例，复发率为9.30%（4/43），对照组复发7 例，复发率16.28%（7/43），两组复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

口腔溃疡是多种因素导致，如营养不良、局部创伤、精神紧张、缺乏维生素等，也称之为“口疮”，常出现在脸颊内部及唇内，呈椭圆形或圆形，其表面有一层灰白色假膜[9]。近年来，随着人们生活节奏的加快，生活工作压力的增加，精神紧张，油腻辛辣食物使用过多，导致口腔溃疡的发病率不断升高[10]。口腔溃疡发病范围较广，若不及时治疗可能会导致便秘、慢性咽炎和口臭等，影响患者日常生活。

复方氯己定是一种黄色，散发芳香气味的药液，其主要成分为葡萄糖酸氯己定与甲硝唑等[11]。葡萄糖酸氯己定属于抗菌、防腐药物，具有广谱抗菌作用，效果显著，对于革兰阴性菌及阳性菌的杀灭效果均较好，而甲硝唑有高效抗菌作用，两者合用可发挥较好的抗菌作用[12]。利多卡因属于酰胺类局部麻醉药物，其凝胶常用于溃疡患者的治疗，具有疗效显著、穿透性强等优点，能够明显降低溃疡带来的疼痛，并缩小溃疡面积，促进愈合，但减轻炎症反应的效果不佳[13]。临床可将复方氯己定和利多卡因联合应用治疗口腔溃疡，但由于患者体质差异或其他因素，存在远期疗效一般或痊愈后复发的情况。康复新液由蠊科昆虫美洲大蠊的干燥虫体提取物分离制作所得，作为一种混合药液其中的生物活性物质较多，因此具有多种功效，主要为消肿化瘀，促进伤口愈合等[14]。本研究结果显示，应用利多卡因凝胶+氯己定含漱液+康复新液的观察组治疗有效率明显高于应用利多卡因凝胶+氯己定含漱液的对照组。康复新液为纯生物制剂，有效成分包括多元醇、促生长因子、肽类和氨基酸等，其中促生长因子可促进创面毛细血管生长，联合其他成分可改善创面血液循环，进而促进创面愈合，整体功效为补气养阴、生肌解毒；此外该药还可促进肉芽组织生长，进一步促进创面愈合[15]。T 淋巴细胞亚群是反映口腔溃疡患者疗效的重要指标，并在各个阶段呈现出不同特征。有研究表明，口腔溃疡患者CD4+、CD8+水平较健康者低[16]。而且炎症也是口腔溃疡患者发病的重要因素，其中IL-6、TNF-α 均为机体炎症反应的重要介质，与口腔溃疡的发展有密切关系，且IL-6 可调节机体CD4+、CD8+水平。本研究结果显示，治疗后观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较高、IL-6、TNF-α 水平较低，说明康复新液联合其他两种药物可减轻炎症反应，通过抑制炎症发挥治疗效果。除常规与口腔溃疡相关的免疫因子和炎症因子外，本研究还对其他实验室指标进行TGF-β1、Smad7 mRNA 进行比较，以期深入探究利多卡因凝胶+氯己定含漱液+康复新液联合应用的潜在机制。TGF-β 包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β33 种亚型，可参与溃疡过程[17]。机体出现溃疡后，TGF-β1刺激胶原产生，促进基质成分沉积，抑制相关炎症因子分泌，并刺激蛋白酶抑制剂表达，进而抑制胶原分解，因此TGF-β1在伤口愈合中发挥重要作用[18]。另外，TGF-β1在炎症反应中也具有重要作用，Toll 样受体与病原相关分子结合后需通过TGF-β1激活，最终诱导免疫细胞激活，产生促炎或抗炎相关因子。Smads 蛋白家族在TGF-β 信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用。Smad7 在正常角质细胞中表达水平极低，当机体发生病理改变时过量表达，不仅可加速上皮细胞增殖，促进伤口愈合，也可直接拮抗核因子-κB 的炎症途径，并且破坏可激活炎症级联反应的蛋白质复合物，是复层上皮组织中有效的抗炎因子[19]。本研究结果显示，治疗后两组患者TGF-β1、Smad7 mRNA 水平明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组，提示利多卡因凝胶+氯己定含漱液+康复新液联合治疗的可能机制为下调TGF-β1、Smad7 水平，以此促进溃疡面愈合，并改善炎症因子水平，但此结论还需未来大样本研究进一步证实。

口腔的微生物菌群在机体处于正常情况下维持着动态平衡，发挥抵抗外来细菌入侵的作用，以此维持口腔内环境稳态。但受某些因素影响，如应用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物等后，微生物菌群的平衡也会受到影响而被破坏，进而引起口腔黏膜的病理改变，引发各种疾病。与口腔溃疡最为密切的是宿主菌群中的唾液菌群，主要包括链球菌、韦荣菌、奈瑟菌、酵母菌、梭状杆菌等，而对口腔微生物菌群的稳定具有较大作用的为前3 种细菌。并且有研究显示，口腔溃疡患者唾液中链球菌、韦荣菌和奈瑟菌水平明显降低[20]。本研究中，治疗7 d后两组患者链球菌、韦荣菌水平明显高于治疗前，且观察组明显高于对照组，提示利多卡因凝胶+氯己定含漱液+康复新液可通过改善口腔菌群来有效治疗口腔溃疡。另外，本研究中，观察组溃疡愈合时间短于对照组，治疗3、7 d 后VAS 评分低于对照组。康复新液成分中的肽类、多元醇类活性物质及18 种氨基酸可改善创面表皮细胞微循环，促进新生肉芽组织生成，并修复受损皮肤黏膜，进而促进溃疡愈合。炎症因子可通过结合5-羟色胺受体、谷氨酸盐受体等促进神经病理性疼痛发生，康复新液不仅可通过降低炎症因子水平来控制疼痛，也可促进溃疡愈合来减轻溃疡带来的疼痛影响。康复新液的给药方式是含服，含在口腔可延长其与溃疡面的接触时间，进而在溃疡表面形成药膜，延长药效，在获得良好疗效的同时，也可预防其反复发作。但本研究中，随访6 个月两组复发率比较差异无统计学意义，笔者分析可能是因为两组患者均获得良好疗效，也不排除是样本量较小和随访时间较短的原因。而两组患者均未出现不良反应，表明联合用药的安全性较高。

综上所述，利多卡因凝胶+氯己定含漱液+康复新液治疗口腔溃疡具有良好效果，可有效减轻炎症反应，改善口腔菌群，促进溃疡愈合，降低疼痛程度。