阿司匹林联合不同剂量替格瑞洛对冠状动脉粥样硬化性心脏病经皮冠状动脉介入治疗术后患者心血管不良事件发生率的影响

倪俊杰 张 妮

冠状动脉粥样硬化性心脏病指血液中脂质成分沉积在动脉血管壁上形成斑块，阻碍血液流动，心脏灌注血量减少引发心绞痛[1]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是临床常用的治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的手段之一，通过重建血管，恢复心脏血流灌注[2]，但PCI 并不能逆转冠状动脉粥样硬化病情发展或消除冠状动脉粥样硬化性心脏病的诱发因素[3]，因此PCI 术后冠状动脉粥样硬化性心脏病患者仍有心血管不良事件发生可能，严重者可致患者死亡。相关权威指南建议PCI 术后使用抗栓药物包括阿司匹林、肝素及氯吡格雷[4]。小剂量阿司匹林可抑制环氧化酶，减少血栓素A2生成，抑制血小板黏附聚集，阻止血栓形成，而冠状动脉粥样硬化性心脏病患者PCI 术后脂质斑块破裂，大量血小板被激活，单靠阿司匹林无法完全阻止血栓形成，故临床上多采用双联用药抗血小板聚集，即阿司匹林联用替格瑞洛。替格瑞洛通过抑制血小板P2Y12 受体，阻止血小板聚集，起到抗栓作用。临床使用中发现服用常规剂量替格瑞洛可加重阿司匹林的致消化道溃疡作用，造成患者胃肠道出血，而减小替格瑞洛剂量则抗血小板聚集效果较差[5]。故其使用剂量尚未得到统一定论，本研究就阿司匹林联合不同剂量替格瑞洛对冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI 术后患者心血管不良事件发生率的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年9 月至2022 年9 月于苏州市张家港市第五人民医院接受PCI 手术患者220 例作为研究对象，采用单双号法随机分为大剂量组及小剂量组，每组110 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[6]；2）符合PCI 手术指征[7]；3）年龄≥35岁；4）知情并同意参与此项研究。排除标准：1）先天性心脏病、风湿性心脏病等心脏疾病；2）严重感染性疾病；3）肝肾功能异常；4）存在阿司匹林过敏、急性消化道溃疡、凝血功能障碍。

1.3 治疗方法

所有患者术后均给予常规治疗，包括减少油脂摄入、戒烟戒酒、适当运动、保证睡眠、监测血压血糖，并定期复诊。

大剂量组给予阿司匹林肠溶片（Bayer S.p.A.，意大利，注册证号：HJ20160685，规格：100 mg×30 片）口服，首次负荷剂量300 mg，此后100 mg/次，1 次/d，并给予替格瑞洛片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193166，规格：90 mg×14 片），90 mg/次，2 次/d，持续用药1 年。

小剂量组给予阿司匹林肠溶片，用药方式同大剂量组，并给予替格瑞洛片45 mg/次，2 次/d，持续用药1 年。

1.4 观察指标

1）心脏恢复情况：采用彩色多普勒超声诊断仪[飞利浦（中国）投资有限公司，型号：CFDA（I）20143232839]测量患者治疗前及治疗3 个月后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）及左心室收缩末期内径（LVESD）。2）微循环恢复情况：将压力导丝于室温0.9%氯化钠注射液中进行调零操作，随后将压力导丝头部放置于梗死动脉远端2/3 处进行温度校正，完成后以140 μg/（kg•min）的速率泵入三磷酸腺苷诱导冠状血管达最大充血状态，记录充血状态冠状动脉平均压（Pd），自引导管注入3 ml 室温0.9%氯化钠注射液，记录分析仪读取的第一条温度曲线，当0.9%氯化钠注射液到达压力导丝头部时记录第2 条温度曲线，计算两条温度曲线触发时间差，即为最大充血状态下平均传导时间（Hyper Tmm），充血状态消失后，重新注入3 ml 室温0.9%氯化钠注射液，并记录静息状态下两条温度曲线，计算触发时间差即为静息状态下平均传导时间（Rest Tmm）。利用公式计算并记录患者治疗前及治疗6 个月后冠状动脉血流储备（CFR）及微循环阻力指数（IMR），CFR=Rest Tmm/Hyper Tmm，IMR=Pd×Hyper Tmm。3）血小板功能：治疗前及治疗3 个月后分别采集患者晨起空腹静脉血4 ml，与抗凝剂按9∶1 比例混匀后离心处理，取上层清液采用抗血小板治疗检测系统测定P2Y12 反应单位（PRU）数量，采用血小板聚集分析仪器[北京普利生仪器有限公司，京药监械（准）字2013 第2400266 号，型号LBY-NJ4A]测定血小板最大聚集率（MPAR）。4）心血管不良事件及出血事件：记录患者治疗1 年内心血管不良事件及出血事件发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心脏恢复情况

治疗前两组LVEF、LVESD 及LVEDD 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后两组LVESD、LVEDD 较治疗前显著降低，LVEF 显著升高，且大剂量组LVESD、LVEDD 较小剂量组明显更低，LVEF 较小剂量组明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者心脏恢复情况比较(±s)

表2 两组患者心脏恢复情况比较(±s)

LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)组别 例数治疗前 治疗3 个月 治疗前 治疗3 个月 治疗前 治疗3 个月小剂量组 110 46.32±6.44 53.26±3.23 41.17±5.74 35.62±2.94 61.63±7.24 53.46±2.38大剂量组 110 46.27±6.33 56.87±2.52 41.63±5.83 31.34±3.25 60.97±8.12 49.42±3.12 t 值 0.581 9.242 0.590 10.243 0.636 10.798 P 值 0.954 ＜0.001 0.556 ＜0.001 0.525 ＜0.001

2.2 微循环恢复情况

治疗前两组IMR、CFR 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6 个月后两组IMR、CFR 水平均显著高于治疗前（P＜0.05），且大剂量组IMR、CFR 水平较小剂量组明显更高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者微循环恢复情况比较(±s)

表3 两组患者微循环恢复情况比较(±s)

IMR CFR(%)组别 例数治疗前 治疗6 个月 治疗前 治疗6 个月小剂量组 110 23.16±4.38 26.44±4.52 1.33±0.26 1.62±0.51大剂量组 110 22.56±4.33 29.38±5.22 1.26±0.33 2.16±0.63 t 值 1.022 4.466 1.748 6.987 P 值 0.308 ＜0.001 0.082 ＜0.001

2.3 血小板功能

治疗前两组PRU、MPAR 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3 个月后两组PRU、MPAR水平均显著低于治疗前（P＜0.05），且大剂量组PRU、MPAR 水平较小剂量组显著更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血小板功能比较(±s)

表4 两组患者血小板功能比较(±s)

PRU(U) MPAR(%)组别 例数治疗前 治疗3 个月治疗前 治疗3 个月小剂量组 110 234.52±15.45 146.82±13.63 47.82±5.44 33.55±4.96大剂量组 110 232.64±16.58 132.34±12.56 47.11±5.13 28.76±3.54 t 值 0.870 8.194 0.996 8.244 P 值 0.385 ＜0.001 0.320 ＜0.001

2.4 心血管不良事件及出血事件发生情况

治疗1 年内两组心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 年内大剂量组出血事件发生率明显高于小剂量组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者心血管不良事件及出血事件发生情况比较

3 讨论

PCI 手术通过开通狭窄冠状动脉，恢复心脏血流量治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病，但无法从根源上消除诱发因素，接受手术后患者还需进行药物治疗降低心血管疾病复发风险。为防止术后破损脂质斑块激活血小板形成大面积血栓，需使用抗栓药物进行治疗，临床常选用阿司匹林联合替格瑞洛，但常规剂量应用两种药物易造成出血。

PCI 手术造成血管内膜损伤、脂质斑块破损，激活血小板发生聚集，则MPAR 升高，P2Y12 受体表达，增加血小板与白细胞聚合物形成，PRU 升高，共同作用形成血栓，当血栓形成时，患者心血管血流减少，易再次诱发冠状动脉粥样硬化性心脏病。本研究中，治疗3 个月后两组MPAR、PRU 水平均较治疗前显著降低，说明阿司匹林联合两种剂量替格瑞洛均可减少血小板聚集，抑制P2Y12 受体表达，提示两种治疗方案均可起到抗血小板作用，防止血栓形成。治疗3 个月后，大剂量组较小剂量组MPAR、PRU 水平明显更低，提示大剂量替格瑞洛抗血小板聚集、抗血栓作用更强。相关研究表明，替格瑞洛药代动力学与使用剂量呈线性关系，当增加替格瑞洛剂量，体内活性代谢产物数量增加，可增强竞争性结合P2Y12 受体，使血小板活性进一步降低，达到减少P2Y12 游离受体，抑制血小板聚集的治疗效果[8]，故抗血栓效果强于小剂量治疗方案。

LVEF、LVEDD、LVESD 为判定心脏功能的指标，当心功能受损，心脏代偿性增大，则LVEDD、LVESD 升高，当患者存在心功能衰竭，心脏射血能力减弱，则LVEF 降低[9]。本研究中，治疗3 个月后两组患者LVEDD、LVESD 较治疗前显著降低，LVEF较治疗前显著升高，说明两组患者经治疗后心脏逐渐恢复正常大小，射血能力改善，提示两种剂量替格瑞洛联合阿司匹林均能改善患者心脏功能。治疗3 个月后大剂量组LVEDD、LVESD 较小剂量组明显更低，且LVEF 较小剂量组明显更高，说明大剂量替格瑞洛较小剂量改善心脏射血能力效果更好，可有效改善心脏血流灌注量，抑制心肌代偿增厚，探究其原因可能为大剂量替格瑞洛参与P2Y12 受体结合反应底物浓度更高，竞争性抑制效果更好，可阻止血小板聚集形成血栓阻碍心脏血流，改善心功能[10]。

IMR、CFR 为检测微循环是否存在障碍的重要指标，当微循环堵塞，血液流速减慢，Pd 降低，IMR 随之降低，Hyper Tmm 增加，CFR 随之降低，当CFR＜2.00 时认为患者微循环存在障碍[11]。本研究中，治疗6 个月后两组患者IMR、CFR 水平较治疗前均显著升高，说明患者冠状动脉血流通畅，微循环阻塞减少，提示阿司匹林联用两种剂量替格瑞洛均能减少血小板聚集形成血栓堵塞微循环。治疗6 个月后，大剂量组较小剂量组IMR、CFR 水平明显更高，提示阿司匹林联合大剂量替格瑞洛预防血栓形成，改善微循环障碍情况更好，利于患者预后。

PCI 手术不能逆转冠状动脉粥样硬化病理进程，因此术后仍有心血管不良事件发生。本研究治疗1 年内两组心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义，说明替格瑞洛剂量改变对PCI 术后心血管不良事件发生概率没有影响，与前文论证大剂量方案可改善患者心功能及微循环结论不符。查阅相关文献[12-14]发现，低剂量替格瑞洛与高剂量替格瑞洛疗程结束后治疗效果相同，仅在治疗前中期效果表现出分离状态，随着时间推移，治疗效果逐渐达到相同水平。探究原因可能为替格瑞洛为直接活性药物，起效快，低剂量联合阿司匹林即可达到抗血小板治疗效果[15]。本研究中，治疗过程中大剂量组出血事件发生率明显高于小剂量组，说明阿司匹林联用大剂量替格瑞洛更易造成出血，与前文论述大剂量替格瑞洛抗凝效果好结论相符，故阿司匹林联用小剂量替格瑞洛可降低患者出血发生概率。

综上所述，阿司匹林联用替格瑞洛可改善患者心脏功能及微循环，抗血小板聚集作用显著，且阿司匹林联用大剂量替格瑞洛在用药前期对患者心脏功能及微循环改善效果更好，阿司匹林联用小剂量替格瑞洛造成患者出血的概率更低，而阿司匹林联用不同剂量替格瑞洛对冠状动脉粥样硬化性心脏病PCI 术后患者心血管不良事件发生率没有影响，故推荐临床根据患者自身情况设计用药方案。