人绒毛膜促性腺激素联合吡格列酮治疗多囊卵巢综合征的疗效

钱长明 杨 瑞 常丽丽 李慧慧

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是育龄女性常见的内分泌异常型疾病，其发病机制尚不清楚，可能与代谢、肾上腺功能紊乱、下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常及遗传等因素有关。其表现为月经稀发或闭经、多毛、痤疮、肥胖、不孕等[1]，严重时会诱发子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌及心血管疾病[2]。研究显示，PCOS 多发于16～40岁女性，发病率有逐年升高趋势[3]。对PCOS 患者的治疗以促进女性月经周期恢复正常，调节内分泌功能紊乱和诱导排卵获得妊娠为治疗原则。目前，西药治疗方案主要有3 种：1）采用降低高雄激素血症的药物进行治疗，如糖皮质激素、口服避孕药等；2）采用促进排卵的药物进行治疗，如氯米芬、促性腺激素等；3）采用胰岛素增敏剂治疗，如二甲基胍等[4]。吡格列酮是一种胰岛素敏感剂，能够有效降低外周胰岛素抵抗，消除机体高雄激素异常情况，从而促进PCOS 患者恢复排卵[5]。人绒毛膜促性腺激素（HCG）具有很好的促排卵效能，其疗效已被研究[6]证实。目前，PCOS 的治疗以联合用药为主，单一用药治疗效果不佳，但关于吡格列酮与HCG 联合应用治疗PCOS 的疗效研究较少，关于两者联合应用对于患者的排卵、妊娠效果研究缺乏报道，因此本研究就吡格列酮联合HCG 治疗PCOS 的疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2022 年3 月深圳市萨米医疗中心收治的110 例PCOS 患者作为研究对象，用抽签法随机分为观察组与对照组，各55 例。观察组年龄21～40 岁，平均（28.24±2.79）岁，病程2～7 年，平均（4.17±0.95）年；对照组年龄21～40 岁，平均（28.36±1.43）岁，病程2～7 年，平均（4.22±0.86）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合PCOS 相关诊断标准[7]；2）输卵管造影检查显示患者双侧输卵管均通畅，卵巢和子宫均没有发生器质性病变；3）性生活正常，男方精液检查结果正常。排除标准：1）合并甲状腺疾病、库欣综合征、糖尿病和其他内分泌系统疾病；2）男性精液异常、生殖器畸形、免疫性因素导致的不孕；3）其他因素引起的无排卵或稀发排卵，肥胖或偏瘦患者（体重指数＞23.9 kg/m2或＜18.5 kg/m2），以及高睾酮血症相关的疾病；4）对吡格列酮和HCG过敏。

1.3 治疗方法

对照组服用吡格列酮（杭州康恩贝制药有限公司，国药准字H20060592，15 mg），30 mg/次，1 次/d，治疗21 d。观察组联用HCG（北京泰格科信生物科技有限公司，国药准字H20091079，10 000 IU），在患者月经第10 天时行阴道B 型超声检查，检测患者卵泡的大小，当其最大卵泡直径超过20 mm 时，肌内注射10 000 IU 的HCG 以诱发排卵，且告知患者当日及次日同房。

1.4 观察指标

1）卵巢改善情况：治疗前后，采用彩色多普勒超声诊断仪检测两组患者卵巢体积、卵泡数量、最大卵泡直径。2）性激素水平：治疗前后，采用放射免疫法检测患者血清黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone,AMH）、雌激素（estrone, E2）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平。3）卵巢血流动力学指标：治疗前后，采用B 型超声检测两组卵巢动脉血流收缩期峰值流速（peak systolic velocity, PSV）、搏动指数（pulse index, PI）以及舒张末期血流速度（end diastolic velocity, EDV）。4）统计两组患者用药期间不良反应发生情况。5）预后排卵与妊娠情况：随访1 年，比较两组患者妊娠、自然流产情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢改善情况

治疗后，两组卵巢体积缩小，卵泡数量减少，最大卵泡直径提高，且观察组变化幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者卵巢改善情况比较(±s)

表1 两组患者卵巢改善情况比较(±s)

卵巢体积(ml) 卵泡数(个) 最大卵泡直径(cm)组别 例数治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后对照组 55 13.62±2.78 9.86±2.07 13.15±3.48 10.15±2.66 0.75±0.13 0.86±0.22观察组 55 13.45±2.51 7.16±1.18 13.27±3.51 7.28±2.24 0.77±0.22 0.98±0.25 t 值 0.337 8.404 0.180 6.121 1.741 2.672 P 值 0.737 ＜0.001 0.857 ＜0.001 0.132 0.009

2.2 性激素水平

治疗后，两组血清LH、AMH 水平均降低，E2、FSH 水平均升高，且观察组变化幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者性激素水平比较(±s)

表2 两组患者性激素水平比较(±s)

LH(IU/L) AMH(ng/ml) E2(ng/L) FSH(IU/L)组别 例数治疗前 治疗后治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗前 治疗后对照组 55 12.30±3.28 9.37±2.25 10.35±3.34 4.27±1.0355.74±5.26 61.38±6.72 4.27±0.78 4.83±1.25观察组 55 12.51±3.43 7.46±1.92 10.32±3.27 3.46±0.8954.68±5.24 65.13±7.65 4.39±0.57 5.68±1.52 t 值 0.328 4.789 0.046 4.413 1.059 2.731 0.921 3.203 P 值 0.743 ＜0.001 0.962 ＜0.001 0.292 0.007 0.359 0.002

2.3 卵巢血流动力学指标

治疗后，两组卵巢动脉血流PSV、EDV 均降低，PI 值升高，且观察组卵巢动脉血流PSV、PI 和EDV明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者卵巢血流动力学指标比较(±s)

表3 两组患者卵巢血流动力学指标比较(±s)

PSV(cm/s) PI EDV(cm/s)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 55 31.62±4.73 26.13±2.250.57±0.12 0.61±0.08 13.15±3.34 11.72±2.36观察组 55 31.78±4.29 22.35±2.48 0.55±0.11 0.72±0.10 13.27±3.27 9.22±1.59 t 值 1.748 11.269 0.456 9.845 0.683 16.095 P 值 0.083 ＜0.001 0.650 ＜0.001 0.496 ＜0.001

2.4 不良反应发生率

两组用药期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较

2.5 妊娠率、自然流产率

随访1 年内，观察组自然妊娠率高于对照组（65.45% vs. 43.63%，χ2=5.280，P=0.022），自然流产率低于对照组（5.45% vs. 18.18%，χ2=4.274，P=0.039）。

3 讨论

PCOS 是一种内分泌及代谢异常所致疾病，其发生与胰岛素抵抗、肾上腺内分泌功能异常、高胰岛素血症等紧密相关，卵巢内高浓度的雄激素不仅会抑制卵泡成熟，不能进一步形成优势卵泡，而且能使卵泡壁过度增厚而无法破裂，造成卵泡闭锁，从而引起月经周期延长、稀发排卵、不孕和闭经等症状[8]。流行病学资料显示，我国生育期女性PCOS 患病率为5.6%，青春期女性的患病率介于3.69%～12.82%[9]。另外，PCOS 显著提高了女性的住院率和其他并发症的患病风险，2007—2017 年，中国PCOS患者年龄标准化后的伤残调整寿命年增长率为3.68%，在全球高居第二位[10]。因此，对PCOS 进行及时有效的治疗极为重要。

目前，其治疗方法主要包括抗高雄激素血症治疗、调节月经周期、体重控制、生活方式的改变、处理代谢紊乱和胰岛素抵抗等[4]。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属于胰岛素增敏剂，可以有效激活机体内的过氧化物酶体增殖物激活受体γ，调节胰岛素应答基因的转录，提高外周组织和肝脏的胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，从而控制血糖[11]。且吡格列酮还可抑制相关酶活性，从而通过抑制卵巢和肾上腺分泌雄激素，达到降低机体雄激素的目的[12]。但单一使用吡格列酮的效果不佳，常与其他药物合用治疗，目前关于吡格列酮联用阿法骨化醇[13]、二甲双胍[14]治疗PCOS 均有研究报道，但关于其与HCG 联用的疗效研究较少。HCG 是从孕妇尿液中提取的，与LH 生物活性类似的激素物质，一次性注射10 000 IU 时，可产生相当于自然周期排卵前LH 峰值的20 倍效能。

本研究结果显示，治疗后两组卵巢体积缩小，卵泡数量减少，最大卵泡直径提高，且观察组变化幅度更大；随访1 年内，观察组自然妊娠率显著高于对照组，自然流产率更低。表明联合使用HCG 能显著改善患者的卵巢功能，使患者恢复排卵，自然妊娠率更高。吡格列酮可以起到抑制肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性，通过降低血液中胰岛素水平来达到纠正高雄激素的状态，调节卵巢由于糖代谢异常所导致的胰岛素抵抗，从而阻断了异常代谢对排卵功能的抑制，而达到了诱发排卵的目的。HCG 的作用类似LH，但与之相比，其半衰期更长，与受体结合时亲和力更高，生物学效能约为LH 的6 倍，因此，HCG 有助于维持黄体功能，分泌大量孕酮；同时HCG 可通过增强或抑制一系列细胞因子与生长因子的功能，间接影响子宫内膜中血管生成，从而增加渗透性和母-胎之间的血液供应，因此有助于胚胎入侵，延长子宫内膜蜕膜化进程和子宫内膜着床窗等[15]。因此，在吡格列酮的基础上，联用HCG 具有疗效叠加作用，可显著改善患者的排卵功能，提高妊娠率。

内分泌紊乱是引起PCOS 发生的重要因素。患者胰岛素升高，可抑制中枢神经系统，使垂体分泌促性腺激素减少，进而导致患者血清E2水平降低；血清FSH 水平较低，会造成卵巢内的小卵泡发育，而不会促进优势卵泡的生成，且长时间将会引起卵巢多囊改变[16]；而LH 水平如果明显升高，会对机体的卵巢膜间质及细胞产生刺激，导致雄激素水平升高，抑制卵泡的发育成熟，不能顺利形成优势卵泡，引起障碍性排卵，最终导致不孕症；血清内高AMH会诱发高雄激素血症，而高雄激素血症会对始基卵泡的发生、生长以及颗粒细胞、卵泡内膜细胞的增殖进程产生一定的刺激作用，研究发现，PCOS 患者病情越严重，血清AMH 水平越高，因此，血清AMH水平能有效反映PCOS 严重程度[17]。本研究中，治疗后两组血清LH、AMH 水平均降低，E2、FSH 水平均升高，且观察组变化幅度更大，表明吡格列酮联合HCG 能明显改善内分泌紊乱情况，调节患者性激素水平，与陈燕等[18]的研究结果相似，其采用HCG联合吡格列酮治疗PCOS 后发现，联合用药可明显改善患者血清性激素水平。

本研究结果表明，治疗后两组卵巢动脉血流PSV、EDV 均降低，PI 值升高，且观察组卵巢动脉血流PSV、PI 和EDV 明显优于对照组。说明联合用药可改善患者卵巢血流动力学指标。卵巢间质的动脉血流动力学指标能有效预测卵巢的排卵情况。在高水平LH 的推动下，PCOS 患者血管会明显扩张，卵巢间质动脉血流速度会明显增加，血管阻力降低[19]。本研究发现，吡格列酮联合HCG 治疗后患者卵巢间质动脉血流PSV、EDV 显著降低，PI 值显著升高，说明联合用药降低了患者的血流速度。且本研究结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明联合用药安全性较高。

综上所述，吡格列酮联合HCG 治疗PCOS 临床效果显著，能明显改善血清性激素水平和卵巢血流动力学，从而促进排卵，提高患者自然妊娠率，降低流产发生率。