围术期麻醉用药诱发癫痫样活动的研究进展

冯 艳，陈小波

癫痫样活动是各种原因诱发大脑神经元异常放电或小区域的神经元超同步性放电导致头、上肢、肩和下肢单组或多组肌群发生阵发性不自主震颤、抽搐，甚至出现全身强直，伴随着肌电图的改变[1-3]。大脑皮层的皮质电描记术(electrocorticography，ECoG)对癫痫样活动的敏感性较高，表现为“瞬时放电”(持续时间20～70 s，高电压或低电压快速活动)[4]，或脑电图(electroencephalogram，EEG)表现为局灶性放电，或不伴有EEG异常[5]。按照病理生理及病灶来源可分为皮质、皮质下和脊髓癫痫样活动[6]。其潜在的病因包括神经退行性疾病、系统性代谢障碍、局灶性脑损伤、脊髓损伤、中枢神经系统感染、药物等[6]。无癫痫病史的患者围术期发生癫痫样活动往往与麻醉管理及用药有关。研究表明，麻醉药物对癫痫发作有明确的剂量反应，大多数麻醉药物可用于治疗癫痫持续状态；然而，数百份病案报告了全身麻醉期间、全身麻醉后不久或椎管内麻醉后患者可出现一定程度的抽搐，表明麻醉药可以诱发癫痫样活动[7-11]。

1 围术期发生癫痫样活动的现状

麻醉药物诱发癫痫样活动的EEG表现很难与癫痫区分，且存在个体差异[12]。临床上，在没有EEG监测情况下，许多类癫痫发作(如肌阵挛、肌张力障碍反应、极度颤抖)均可能干扰癫痫的诊断[8]。因此，麻醉诱导过程中发生的肌肉异常运动并不能诊断为EEG异常的癫痫发作[13-15]。目前，全身麻醉药物诱发癫痫样活动的发生率为5%～80%[8，16]，对于癫痫样发作的高风险患者围术期应常规监测EEG。然而，头皮EEG可能会漏掉许多短暂的或空间有限的癫痫事件，这些事件可能只有皮质表面电极(如ECoG)或深度电极才能检测到[17-18]。与癫痫样发作不同，癫痫发作是由脑电异常活动引起病理生理改变导致的行为变化[19]。文献指出，七氟烷、依托咪酯、丙泊酚是仅有的在非癫痫患者中有EEG证据的常见致痫活性药物[20]。而阿片类药物、氯胺酮虽能诱发癫痫样活动，但是否有EEG证据仍不明确。

神经轴索麻醉包括脊髓和硬膜外麻醉，是一种广泛应用的麻醉技术，鞘内或硬膜外给药或置管罕见诱发脊髓癫痫样活动即脊髓肌阵挛，表现为脊髓来源的突然、短暂、休克样不自主抽搐[21]。其特征性表现是EEG和体感诱发电位正常，肌电图显示时长100 ms的爆发放电(可能是节律性的)，类似于去神经支配的多变反射反应[22]。脊髓肌阵挛临床上分为脊髓节段性肌阵挛和脊髓固有性肌阵挛[22]。脊髓节段性肌阵挛(最常见)是由于脊髓前角细胞过度活跃，影响特定节段的脊髓神经，通常在下肢，脊髓麻醉完全解除后即可痊愈[23]。脊髓固有性肌阵挛(极为罕见)的特征是累及连接多个脊髓节段的慢传导椎管内通路，可更广泛地累及上肢、躯干和腹部[24-25]。麻醉药物诱发的癫痫样活动在临床麻醉中可导致严重的相关并发症，如静脉导管和监护装置意外脱位、反流误吸和血钾水平升高等[26]。

2 不同麻醉用药诱发的癫痫样活动

2.1 七氟烷

大量病案报告仅针对肌肉异常活动的临床表现(如肢体或面部有节律的抽搐)进行主观判断，并没有EEG记录。

2.2 依托咪酯

依托咪酯作为催眠性静脉麻醉药被广泛应用于临床麻醉，与其他静脉全麻药相比，依托咪酯静脉给药具有起效迅速、半衰期短、呼吸抑制轻、血流动力学稳定等优点，更适用于老年患者及心血管疾病患者[30-31]。然而，依托咪酯的主要并发症有肾上腺皮质抑制、肌颤、注射痛等；随着依托咪酯注射用乳剂及新药ET-26-HCL的研发[32-33]，对肾上腺皮质功能的抑制已明显减轻。但目前依托咪酯包括其类似物均可诱发癫痫样活动，发生率为50%～85%[16]。研究表明，依托咪酯可激活癫痫样放电及高频振荡波[34]。咪达唑仑[35]、地佐辛[36]和利多卡因[37]等药物均可有效预防依托咪酯诱发的癫痫样活动，且无明显不良反应。然而，其机制尚不明确，癫痫样活动的发生可能有以下原因：1)控制骨骼肌相关通路因γ-氨基丁酸(GABA)神经元的抑制而变得更加敏感时，可能会发生自发的神经信号传递[38]。2)依托咪酯主要作用于γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)的β2和β3亚基产生催眠作用，而这两种亚基在大脑具有分布差异[39]，β2亚基主要分布于GABA能神经元，过度激活该受体可导致皮质去抑制而诱发癫痫样活动[40]；相反，中间神经元直接投射到富集β3亚基的锥体神经元，敲除该亚基的小鼠表现为神经元兴奋现象，如癫痫[41]。因此，可以想象(但未经证实)，小部分具有遗传多态性患者可能会改变依托咪酯(或丙泊酚)β2和β3受体的相对效力，从而诱发癫痫样活动。3)依托咪酯激活GABA受体，导致GABA能神经元细胞外高钾[42]，跨膜钾梯度依赖性的钾氯离子共转运蛋白活性被抑制[43]，并延长抑制性突触后电位[44]，最终导致抑制性神经回路比兴奋性神经回路更早被抑制。

2.3 丙泊酚

丙泊酚因具有诱导苏醒快、蓄积少、并发症少等优点而备受临床医生的青睐。其常见的并发症有剂量依赖性的呼吸、循环抑制以及注射痛[45]，丙泊酚诱发癫痫及癫痫样活动罕见，丙泊酚的说明书中明确指出其诱发癫痫及癫痫样活动的发生率为1/1 000～1/10 000。理论上，丙泊酚应该是强效抗癫痫药物，因其既表现出GABA能效应，又表现出持续性钠电流和钙电流阻滞效应[46]。然而，有文献报道了使用丙泊酚后出现癫痫样活动525例，可发生在麻醉诱导、维持或苏醒期间，但偶尔出现延迟[7，47-55]。尽管丙泊酚在体内的消除半衰期约40 min，但终末消除半衰期可持续60 min～3 d，因此其在体内残留的时间可达数小时[47]。丙泊酚诱发的癫痫样活动可呈剂量依赖性，低剂量时表现为兴奋，高剂量时兴奋被抑制[48]。丙泊酚是否诱发EEG癫痫活动还存争议，一些病例报道丙泊酚诱发癫痫样活动时不伴EEG的改变[54]，还有一些病例EEG表现为多棘波和有节奏的快波[53]。其发生机制可能与皮质下甘氨酸受体拮抗及GABA受体与膜内慢钾电流去同步化有关[56-57]。

2.4 阿片类药物

阿片类μ受体[58]和δ受体[59]激动剂均能通过不同的给药途径(口服、肌内注射、静脉注射、鞘内注射)诱发癫痫患者或非癫痫患者的癫痫样活动[60]。全身性长期药物治疗与控制癌症患者疼痛有关，局部注射为手术提供脊髓麻醉和镇痛治疗，作为姑息治疗的主要镇痛药物，长期使用或高剂量使用阿片类药物诱发癫痫样活动的发生率为2.7%～11.0%[61]。吗啡在治疗中重度癌性疼痛及改善患者生活质量中发挥了先导作用。根据世界卫生组织(WHO)制订的指导方针，吗啡成功地控制了80%接受治疗患者的疼痛症状[62]。有文献报道了口服、鞘内单独注射吗啡或联合局麻药物均可诱发癫痫样活动[63-66]。其机制可能与该药物导致神经可塑性改变、谷氨酸和NMDA受体等兴奋性神经递质或其受体的敏感性增加有关[67]。美沙酮是一种合成的阿片类药物，是异构体的外消旋混合物，包括左旋和右旋，左旋异构体是μ受体激动剂，2种异构体都是NMDA受体拮抗剂；美沙酮具有高度亲脂性，所有给药途径都能很好吸收[68-69]。一些病案报道了美沙酮有诱发肌颤的作用[70-71]，其肌颤的机制可能与美沙酮具有广泛的受体亲和力，尤其对μ受体、δ受体也有较强的亲和力有关[72]。氢吗啡酮的疗效和不良反应与吗啡相似，但具有更强的镇痛作用[73]。氢吗啡酮相关肌阵挛、癫痫和躁动在人类和大鼠研究中均有报道[73-74]；然而，报告的数量较少[75-76]。氢吗啡酮可通过葡萄糖醛酸酐代谢为氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸酯，后者可穿过血脑屏障，在脑脊液中达到超过神经兴奋效应所需阈值的浓度，剂量依赖性的产生癫痫样活动[73，77]。芬太尼是一种强效阿片类止痛药，作用于μ阿片类受体。文献提示，该药诱发的运动异常较为罕见，临床表现包括胸壁僵硬、癫痫样活动、震颤、共济失调等[78-79]。芬太尼抑制神经元放电的网状效应导致动物脊髓前角运动神经元激活和肌电图激活，可以解释异常运动的原因[80]。曲马多是一种合成的阿片类药物，广泛用于治疗急慢性疼痛，该药诱发癫痫样活动的病例比较少见[81-82]。该药除了作用于μ受体和GABA受体外，还能抑制5-羟色胺的再吸收[83]。曲马多可通过抑制GABA受体和增加5-羟色胺水平，进而激活5-羟色胺1a受体而诱发肌阵挛[60]。

2.5 氯胺酮

氯胺酮因为起效快、半衰期短、无呼吸抑制，是程序性镇静中理想的麻醉剂。此外，该药具有抗抑郁、镇痛和抗炎作用，还能用于治疗精神分裂症。然而，氯胺酮的不良反应包括幻觉、视觉障碍、头晕、恶心和呕吐，并有滥用的可能[84]。氯胺酮是一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂，有文献报道其既有抗癫痫作用[85-86]也有促癫痫作用[87-88]，潜在的原因可能是氯胺酮作为一种外消旋混合物，由2个光学对映异构体S-氯胺酮和R-氯胺酮组成。药物结构的微小变化可能影响其对受体的亲和力，即每个对映异构体对某一受体的不同结合部位可产生不同的作用[20]。例如，氯胺酮的S(+)异构体能更有效地抑制脑电图中癫痫活动的振幅和频率，而R(-)异构体的作用较小且无法同程度地抑制脑电图振幅和频率[89]。然而，这种氯胺酮促痫作用的确切原因尚不清楚，目前存在争议的是，与GABA受体激动剂合用时，氯胺酮更多地表现为抗癫痫的作用[20，90-92]。

2.6 局麻药

2.7 氨甲环酸(TXA)

TXA是一类抗纤溶药物，其化学结构与氨基酸类神经递质赖氨酸和甘氨酸相似，通过竞争性抑制纤溶酶原赖氨酸残基发挥其止血作用，防止纤溶酶原激活剂催化纤溶酶原转化为纤溶酶，抑制含纤维蛋白凝块的降解[111-112]。TXA最初被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于接受牙科手术的血友病患者和月经过多的女性。从那时起，许多“超说明书”的适应证被开发出来，包括减少心脏、胃肠和骨科手术出血以及产后出血的治疗[111，113]。TXA可通过多种途径给药，包括口服、单次静脉注射和持续输注(FDA和WHO批准)，还可外用治疗鼻出血、吸入治疗肺出血、雾化治疗咯血[114]。各种观察性临床研究和病例报告显示，TXA可诱发成人和小儿的癫痫样活动，一项对超过26 000例接受心脏手术或肺血栓栓塞切除术患者进行的荟萃分析显示，TXA暴露后导致癫痫发作的比值比为5.39，该药物带有FDA关于癫痫发作风险的警告[115]。

癫痫发作通常发生在患者从手术室转到重症监护室的几个小时内，这时麻醉剂的浓度迅速下降，而TXA水平仍然很高[111，116]，EEG可表现为矢状旁区间歇性的尖峰波[117]，这种癫痫样发作可能造成严重的不良影响，这可能与神经系统并发症(包括谵妄和脑卒中)发生率升高有关，造成恢复时间延长和病死率增高[118]。其主要危险因素包括女性、老年、健康状况差、手术类型和时间、肾功能障碍、周围血管疾病和术前神经系统疾病，但使用高剂量TXA仍是最重要的危险因素[119]。据报道，鞘内意外注射TXA也会引起多发性肌阵挛、难治性心室颤动和循环衰竭等[120-121]。

TXA诱发癫痫样活动的可能机制如下，1)TXA通过抑制甘氨酸受体和GABAA增加神经元兴奋性[122]。TXA能有效穿过血脑屏障，与甘氨酸的结构相似，可以竞争性地抑制甘氨酸受体，导致抑制性电流下降，负离子传导减少，从而增加了神经系统的兴奋性，且其癫痫发作模式与竞争性甘氨酸受体拮抗剂引起的癫痫发作模式相似。此外，TAX在高浓度时抑制GABAA电流，从而诱发癫痫样活动[111]。2)TXA已被证明能增加兴奋性刺激的电场反应和自发性癫痫样电场电位的频率，容易导致广泛的神经元去极化并抑制皮质神经元中甘氨酸激活电流[123]。3)兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，是主要的神经元兴奋性氨基酸转运体，存在于兴奋性和抑制性神经元中，通过促进谷氨酸的摄取来调节GABA能神经元的递质传递[124]。SHIN等[125]通过爪蟾卵母细胞表达系统观察到TXA降低谷氨酸转运蛋白EAAT3的活性，可能是通过增加可用EAAT3数量或其周转率，而不是改变其对谷氨酸的亲和力来提高卵母细胞兴奋性。

2.8 酒精

3 总结

研究围术期麻醉用药及麻醉管理诱发癫痫样活动的临床意义在于：1)癫痫样活动可能导致苏醒延迟及术后认知功能障碍，防治麻醉药物诱发的癫痫样活动可以改善患者愈后；2)有助于深入了解麻醉与神经解剖学、功能学及行为学的关系，为麻醉机制及个体化给药的科学研究打下坚实的基础；3)完善和充实麻醉药物的药理及药代动力学知识，目前很多麻醉药作用受体及靶点的特异性存在差异；4)探索大脑各脑区对麻醉药物的敏感性差异，目前临床上常用的麻醉药物作用于大脑的不同受体及位点，表现出不同的受体敏感性，结合EEG变化及药物作用的分子机制研究可能有助于解决此类疑惑。