参芪地黄汤化裁联合胰岛素治疗二甲双胍控制血糖不佳气阴两虚证糖尿病的效果

瞿庆宏,吴亮亮,王义元,何 镔

糖尿病是一种慢性代谢性疾病,以2型糖尿病较为常见,发病率呈逐年升高趋势,发病人群呈年轻化趋势[1-2]。二甲双胍是治疗2型糖尿病主要的药物,可有效控制血糖水平。但2型糖尿病为渐进性疾病,患者胰岛β细胞功能会逐渐下降,随着病程延长,部分患者服用二甲双胍会出现血糖控制不佳,需及时更换治疗药物,改善治疗效果[3-5]。研究显示,对口服降糖药失效的2型糖尿病患者应及时给予胰岛素治疗,可抑制肝糖原输出,拮抗游离脂肪酸释放,改善胰岛β细胞功能,但其作用时间短,单独使用疗效欠佳[6]。近年来,中医在调控糖尿病患者血糖水平方面展示出独特优势。中医认为,糖尿病属“消渴”范畴,气阴两虚证是最常见证型,五脏虚弱、过食肥甘、情志失调以致气阴两虚是其主要病因病机,治则应以滋阴补气为主。参芪地黄汤源自《杂病犀烛》,包含黄芪、地黄等药物,具健脾滋肾、养阴益气之功效[7]。但目前少见其与胰岛素联合用于二甲双胍控制血糖不佳糖尿病患者中的研究报道。基于此,本研究采取对照试验原则,旨在探讨参芪地黄汤化裁联合胰岛素在二甲双胍控制血糖不佳气阴两虚证糖尿病患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月—2022年6月在我院就诊的100例二甲双胍控制血糖不佳气阴两虚证糖尿病开展回顾性研究。根据治疗方法不同分为研究组和常规组,每组50例。2组性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)、合并症等一般资料经统计学分析均衡可比(P>0.05)。见表1。本研究经天长市中医院医学伦理委员会审核批准(批准文号:TCSZY-LL002),患者均签署知情同意书。

表1 2组气阴两虚证糖尿病一般资料比较

1.2 诊断、纳入与排除标准

1)诊断标准:符合西医《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]中2型糖尿病相关诊断标准;符合《糖尿病中医防治指南》[9]中糖尿病气阴两虚证诊断标准,主症为自汗盗汗、少气懒言、倦怠乏力,次症为便秘尿赤、心悸少寐、夜尿频多、五心烦热,舌偏红少苔,脉细数无力或沉细;具备至少2项主症、1项次症,结合脉象、舌象即可确诊。

2)纳入标准:均符合上述中西医诊断标准;既往单独服用二甲双胍剂量超过1 500 mg/d,服用时间超过3个月,糖化血红蛋白(HbA1c)水平仍在7.0%～9.5%;年龄>18岁;无精神疾病;无认知功能障碍;近1个月内未参加过类似研究;临床资料完整。

3)排除标准:伴有酮症酸中毒等急性并发症;合并恶性肿瘤;有自身免疫性疾病;妊娠及哺乳期女性;对本研究药物过敏;肝、肾、脑功能不全;合并严重代谢紊乱;1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病。

1.3 方法

根据患者血糖水平、体型、运动量、精神状态等给予相应饮食、运动、心理指导。常规组给予精蛋白锌胰岛素注射液30R(江苏万邦生化医药股份有限公司,批准文号:H20050782),早晚餐前30 min皮下注射,起始剂量0.15 U/(kg·d),每2～3天增加2～4 U,直至空腹血糖(FBG)降至约7.0 mmol/L维持。研究组在常规组基础上给予参芪地黄汤化裁,组方:山药30 g,生地黄15 g,炙黄芪30 g,党参15 g,泽泻10 g,丹皮9 g,山茱萸10 g,麦冬9 g,茯苓15 g,人参9 g,五味子6 g。随症加减,伴失眠心悸者加炒酸枣仁、柏子仁;血瘀者加水蛭;伴食欲缺乏、恶心者加麦芽、砂仁,并酌情减少炙黄芪、山茱萸、生地黄用量;肺阴不足者加玄参,并酌情增加麦冬用量。上述药物加清水煎煮至400 mL,分早晚两次温服。2组均连续治疗4周。

1.4 观察指标

1)临床疗效:参照《中药新药临床研究指导原则》[10]制订标准:无效为临床症状未见明显变化,中医证候积分降低<30%;有效为临床症状有所缓解,中医证候积分降低30%～<70%;显效为临床症状明显改善,中医证候积分降低≥70%。总有效率=有效率+显效率。

2)中医证候积分:比较2组治疗前后中医证候积分,根据主次症严重程度进行评价,主症积分为0、2、4、6分,次症积分为0、1、2、3分,得分与相关症状严重程度呈正相关。

3)血糖相关指标:治疗前后以全自动生化分析仪(美国雅培公司,型号:C16000)及配套试剂测定HbA1c、餐后2 h血糖(2 h PBG)、FBG、空腹胰岛素(FINS)水平,并计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),其中HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5),HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。

4)炎性及预后指标:于治疗前后采集2组晨起空腹静脉血6 mL,常规分离取血清,以酶联免疫吸附试验测定白血病抑制因子(LIF),以免疫透射比浊法测定C反应蛋白(CRP),检测试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供;以荧光免疫分析法测定单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1),以氧化酶法测定甲状腺球蛋白(TG),检测试剂盒均由武汉赛培生物科技有限公司提供。于治疗前后采集2组晨起空腹静脉血3 mL,以免疫定量分析仪(武汉明德生物科技股份有限公司,型号:QMT8000)测定脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2),以全自动生化分析仪测定血尿酸(SUA)。

5)安全性:比较2组皮肤瘙痒、腹胀、低血糖、恶心等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

研究组临床总有效率为94.00%高于常规组的80.00%(P<0.05)。见表2。

表2 2组气阴两虚证糖尿病临床疗效比较[例(%)]

2.2 中医证候积分

治疗后2组自汗盗汗、少气懒言、倦怠乏力、便秘尿赤、心悸少寐、夜尿频多、五心烦热积分及中医证候总积分均较治疗前降低,且观察组低于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 2组气阴两虚证糖尿病治疗前后中医证候积分比较分)

2.3 血糖相关指标

治疗后2组HbA1c、2 h PBG、FBG、HOMA-IR均较治疗前降低,HOMA-β较治疗前升高,且研究组HbA1c、2 h PBG、FBG、HOMA-IR低于常规组,HOMA-β高于常规组(P<0.05)。见表4。

表4 2组气阴两虚证糖尿病治疗前后血糖相关指标比较

2.4 炎性指标

治疗后2组CRP、MCP-1、LIF、HMGB1均较治疗前降低,且观察组降低更为显著(P<0.05)。见表5。

表5 2组气阴两虚证糖尿病治疗前后炎性指标比较

2.5 预后指标

治疗后2组Lp-PLA2、SUA、TG均较治疗前降低,且研究组低于常规组(P<0.05)。见表6。

表6 2组气阴两虚证糖尿病治疗前后预后相关指标比较

2.6 安全性

2组均未发生皮肤瘙痒、腹胀、低血糖。研究组发生恶心1例,不良反应发生率为2.00%(1/50);常规组发生恶心3例,不良反应发生率为6.00%(3/50)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药物,但长期应用二甲双胍的治疗效果逐渐降低,以致血糖水平控制不佳[11-13]。因此,临床应及时探讨更为有效的治疗方案,以促进此类患者病情恢复。

研究指出,糖尿病多因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所致,临床多通过注射胰岛素进行对症治疗[14]。精蛋白锌胰岛素注射液30R是一种预混中短效动物源胰岛素制剂,经皮下注射后可有效纠正机体代谢紊乱,降低血糖水平。但其药效较短,需与其他药物联合应用。中医在治疗糖尿病方面独具特色,本研究在精蛋白锌胰岛素注射液30R基础上加用参芪地黄汤化裁,结果显示,与常规组相比,治疗后研究组疗效、血糖控制水平更佳,临床症状改善情况更好。中医认为,气阴两虚证患者多因先天五脏虚弱,后天饮食过油腻,易加重阴津亏损,而出现气阴两虚。治则应以补气、健脾胃为主。本研究所采用的参芪地黄汤化裁中党参、炙黄芪具养胃健脾、健运中气之功效,茯苓可健脾渗湿,生地黄能养阴生津、补肝肾、清虚火,山药具养阴补脾、固精益肾之功效,山茱萸能收敛固涩、补肝益肾,五味子可补肾益气,丹皮、泽泻可利水清热,麦冬、人参能养阴生津,润肺健脾。以上诸药合用,共奏滋阴补气之功效。此外,现代药理研究表明,黄芪中的黄芪多糖可改善胰岛β细胞功能,提升机体对胰岛素的敏感性,有效降低血糖[15];山药中所含山药多糖可改善胰岛素抵抗,具有显著降糖功效[16];生地黄中所含苯乙醇苷类、梓醇等成分及山茱萸中的山茱萸多糖也可有效降低血糖。因此,参芪地黄汤化裁联合胰岛素可更好降低气阴两虚证糖尿病患者血糖水平,有效改善临床症状。

既往研究指出,糖尿病是一种低度炎性疾病,CRP等炎性因子与糖尿病患者病情进展密切相关[17]。张铁征等[18]研究指出,LIF可参与机体炎症反应,加重胰岛β细胞功能损伤,加重病情进展;MCP-1、HMGB1是糖尿病标志性炎性因子,其中MCP-1可通过趋化单核巨噬细胞参与机体炎症反应,HMGB1能启动一系列炎症相关信号通路,加重机体炎症反应,影响病情康复[19]。本研究结果显示,治疗后研究组CRP、MCP-1、LIF、HMGB1水平降低,表明参芪地黄汤化裁联合胰岛素治疗可有效减轻机体炎症反应。其原因可能在于,参芪地黄汤化裁中所含牡丹皮、泽泻可有效抗炎;生地黄中所含梓醇、毛蕊花糖苷可抑制氧化应激,下调炎性因子水平[20];杜兴旭等[21]进行的动物实验结果显示,五味子多糖可降低2型糖尿病大鼠血清炎性因子。

此外,糖尿病患者若长期处于高血糖及炎症状态下,易损伤血管内皮功能,增加血液黏度,形成血栓,引发不良心血管事件,严重影响疾病预后[22-23]。Lp-PLA2、TG、SUA等指标与患者预后密切相关,其中Lp-PLA2是不良心血管事件发生的危险因素,可促使机体产生炎性因子,促进动脉粥样硬化发生发展[24]。TG水平异常升高会增加不良心血管事件发生风险,SUA可诱发机体产生氧自由基,引发氧化应激损伤,促进动脉粥样硬化。本研究结果显示,治疗后研究组上述预后指标水平均降低,表明采用参芪地黄汤化裁联合胰岛素治疗可有效改善患者预后。一方面参芪地黄汤化裁中多种中药可有效降低血糖水平,减轻氧化应激及炎症反应,进一步减轻血管内皮功能损伤,有效改善预后。另一方面参芪地黄汤化裁中五味子、人参、麦冬联用,可改善微循环,降低血液黏度;山茱萸、炙黄芪可发挥抗血小板聚集作用[25];生地黄可调节血管内皮细胞分泌功能,抗细胞粘连,有效保护血管内皮细胞,降低不良心血管事件发生风险,有效改善预后[26]。本研究结果还显示,2组不良反应发生率比较无显著差异,表明联合治疗不仅可以提升治疗效果,且安全性高。

综上所述,参芪地黄汤化裁联合胰岛素对二甲双胍控制血糖不佳气阴两虚证糖尿病患者临床疗效显著,可有效降低血糖水平,改善临床症状,减轻机体炎症反应,从而改善预后,且安全性高,可作为二甲双胍控制血糖不佳气阴两虚证糖尿病患者的新型治疗方案。但本研究仍存在些许不足,如治疗时间较短,今后临床可延长治疗及随访时间,以探讨联合治疗方案的远期疗效。