度拉糖肽注射液相关的急性便秘1例与文献回顾

董环，李雪，周鹏翔,2*

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），主要用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并肥胖患者的血糖控制，可增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而发挥降糖作用［1］。同时，GLP-1RA也可以通过抑制食欲、增加饱腹感、减慢胃排空等作用，从而减轻单纯性肥胖患者的体重［2-3］。GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽等）已经在T2DM合并肥胖的患者中得到广泛应用，相关研究表明GLP-1RA及其类似物在减轻体重方面有显著效果［4-5］，但GLP-1RA用于非糖尿病患者的减重治疗尚属于超说明书用药。

度拉糖肽注射液是一种长效GLP-1RA，2019年2月在我国获批上市，适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。药品说明书推荐的初始剂量为0.75mg，每周皮下注射1次，最大剂量为1.5mg［6］。便秘是其常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR），但因其在国内上市时间较短，目前国内暂未见其导致急性便秘的病例报道。本文就1例度拉糖肽注射液致急性便秘的病例进行分析和文献总结，旨在为其临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男性，33岁，因“腹胀、腹痛、排便困难3天”，于2023年3月12日就诊于某院内分泌科门诊。患者自诉因肥胖、体重指数（body mass index，BMI）31.53 kg/m2，3月9日其曾皮下注射自费购买的度拉糖肽注射液［Eli Lilly Nederland B.V.，注册证号S20190022，批号D487224，规格1.5mg∶0.5ml（预填充注射笔）］1.5mg。3月10日，患者出现排便困难症状，持续3天，期间增加饮水量，无明显改善。既往史：无，未使用相关药物；否认药物、食物过敏史；否认吸烟史、酗酒史。

门诊检查：体温36.3℃，脉搏每分钟81次，血压141/86 mmHg，空腹血糖4.72mmol/L，精神萎靡，腹部检查：可触摸到直肠内的硬块；X射线检查显示：可观察到肠管扩张状态及肠腔内的致密粪块阴影；实验室检查：甘油三酯2.14 mmol/L；余正常。

2 治疗经过

患者主诉近期饮食规律。医生通过触诊及X射线检查，排除其他病理因素，考虑患者为使用度拉糖肽注射液后引起的急性便秘。由于度拉糖肽注射液为周制剂，并未到下一使用周期，暂无法考虑停药影响。为缓解便秘症状，口服给予枸橼酸莫沙必利片［广东安诺药业股份有限公司，国药准字H20203264，批号221015，规格5mg（以C21H25ClFN3O3·C6H8O7计）］5mg，tid；口服聚乙二醇4000散（马应龙药业集团股份有限公司，国药准字H20080092，批号221036，规格10g）10g，bid；直肠给予开塞露（北京麦迪海药业有限责任公司，国药准字H11021175，批号8220509，规格10ml）20ml，qd。患者就医后至药师处咨询度拉糖肽注射液相关ADR及用药注意事项，药师充分了解病情后讲解相关问题，嘱遵医嘱治疗。次日药师回访，患者诉用药约1h后，排干硬粪便，腹胀感消失，精神状态明显好转。药师建议患者下次注射时将度拉糖肽注射液的给药剂量降为0.75mg，多饮水，如有不适尽快就医，同时建议就诊心内科，进一步调理血压、血脂。3月22日回访，患者于3月16日将度拉糖肽注射液调整为0.75mg后未再发生便秘的症状。

3 用药分析

3.1 关联性评价

该患者近期使用度拉糖肽注射液单药进行治疗，药师对该例ADR进行了关联性评价：①患者既往否认便秘相关病史，在未使用度拉糖肽注射液前均正常，在使用该药当天便出现便秘症状，用药与ADR发生具有时间关联性。②美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）说明书中记载度拉糖肽注射液可能导致便秘的发生。③患者在降低度拉糖肽注射液给药剂量后未再次发生便秘。④患者既往史无其他疾病，无合并用药，可基本排除合并用药与疾病进展导致ADR的发生。基于以上评价，患者使用度拉糖肽注射液与ADR存在合理的时间顺序，且与已知ADR类型相符，依据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准［7］，判定度拉糖肽注射液引起急性便秘的关联性评价结果为“很可能”。

3.2 文献分析

经过系统检索，本文梳理了各类GLP-1RA导致的胃肠道ADR的用药时间、处置措施、转归情况以及关联性评价等内容（表1）。度拉糖肽注射液的药品说明书提示其胃肠道系统ADR十分常见（≥1/10），主要包括恶心、腹泻、呕吐、腹痛等，但便秘的ADR报道较少，作者尚未见度拉糖肽注射液致急性便秘的病例报告。

表1 GLP-1RA胃肠道ADR情况

3.3 度拉糖肽致急性便秘的可能机制

便秘主要是指排便次数减少，同时排便困难、粪便干结。便秘患者每周排便少于3次，并且排便费力，粪质硬结、量少，严重者甚至会影响患者的生活质量。按照发生原因可以分为器质性疾病、功能性疾病和药物引起的便秘［25］。

便秘的发生原因可能与GLP-1RA可减缓胃排空和肠道蠕动有关，但其作用机制尚未完全阐明［26］。GLP-1RA引起的胃肠道反应多为轻至中度，呈一过性，且呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量，在患者可耐受的情况下，尽量避免停药［27］，该药物的胃肠道不良反应较为显著，推荐初始剂量为0.75mg，每周一次，使用4周后，视身体的耐受情况，可逐渐增加剂量。但由于该患者为初次用药并且为自行使用本药1.5mg，每周一次，第2天就开始便秘，随后伴腹胀、腹痛，经过对症处理后，根据药师建议将度拉糖肽注射液用量减到0.75mg，每周一次，未再发生便秘。因此，因初始较大的给药剂量，加之身体的耐受性不佳，也有可能是造成急性便秘的原因。

3.4 患者出现急性便秘的处理

便秘的治疗主要是改善症状，让肠道动力和排便的生理功能得到恢复。其基本原则为：建议合理饮食、养成良好的大便习惯、调节患者的心理和精神状态；对于病因明确的患者，采取病因性治疗；对需要长期使用药物维持疗效的患者，应避免滥用药物。

该患者在判断为度拉糖肽注射液引起的急性便秘后，首要的治疗目的是让患者恢复正常的排便生理功能。遵循《慢性便秘基层诊疗指南》［28］建议，医生根据指南建议给患者开具了渗透性泻药，即聚乙二醇4000散，可以在肠内形成一种高渗状态，吸收水分，同时还可以使大便体积增大，从而刺激肠道蠕动。在促动力药物方面，开具了枸橼酸莫沙必利片，作为选择性5-羟色胺4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4）受体激动剂，该药可以刺激胃肠中的胆碱能中间神经元和肌肉神经丛中的受体，增加乙酰胆碱的释放，增强胃肠的蠕动，加快排便速度。另外，同时使用的开塞露起到了润滑和刺激肠道的作用，促进粪便的排泄，适合于大便干燥、嵌塞的患者。用药1h后，患者排便顺畅，之后降低了度拉糖肽注射剂量，没有再次出现便秘的情况。

4 讨论

目前已有多种GLP-1RA在我国上市［29］，临床常用的短效GLP-1RA（如艾塞那肽注射液、利司那肽注射液和贝那鲁肽注射液），半衰期较短，但减慢胃排空作用较强。而长效GLP-1RA（如聚乙二醇洛塞那肽注射液、利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液、度拉糖肽注射液和司美格鲁肽注射液），半衰期相对较长，而延缓胃排空作用较弱。有研究发现［30］，患者在使用GLP-1RA后，会出现典型的胃肠道系统ADR，通常为轻度并常出现在治疗初期，但随着治疗时间的逐步延长，机体对这种ADR的耐受性增加。此外，当从最低有效剂量开始治疗或使用长效药物时，药源性胃肠道系统ADR的症状较弱［31］。

GLP-1RA用于减重尚属于超说明书用药，相关研究表明［32］，最多报道的胃肠道反应（如恶心、腹泻、呕吐、便秘等）在对照组中发生率高于安慰剂组。其中，由于ADR而终止药物治疗的患者占7.0%，而安慰剂组占3.1%，导致停药最普遍的ADR是恶心、呕吐、腹泻、便秘等［33］。Xie等［34］的研究提示，度拉糖肽注射液引起的胃肠道反应为轻度至中度，通常为自限性，药物安全性良好。

综上所述，本文报道了1例患者出于减重目的，自行超说明书使用度拉糖肽注射液后发生了急性便秘的病例，并介绍了对症治疗方法，关联性判定结果为“很可能”。经医生对症治疗，药师用药分析并建议度拉糖肽注射液减量使用后，患者未再次发生便秘。当度拉糖肽注射液用于减重时，应特别注意药物起始剂量情况，监测超说明书用药的安全性，警惕该药导致的急性便秘等消化系统ADR的发生，并嘱患者若出现相关ADR时应及时就医。