肺癌免疫治疗中分离反应的研究进展

陈可娇 陈公琰

一、肺癌的免疫治疗

在过去的十几年间,肺癌在治疗方法上有了很大程度的转变,与传统的化疗和靶向治疗比较,近年来兴起的针对程序性死亡因子受体-1 (programmed death-1,PD-1)或程序性死亡因子配体-1(programmed death- ligand 1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibi- tors,ICIs)成为了晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗的重要和有效方式。越来越多的免疫治疗药物已被批准用于晚期NSCLC的治疗,例如帕博利珠单抗、阿特珠单抗、纳武利尤单抗[2～5]。在治疗效果方面,免疫治疗相比化疗和靶向药物治疗的一个突出优点在于可以使一小部分患者在免疫药物停止使用后其疗效反应可维持一段之间,甚至维持数年之久,即可获得持久的反应[6]。除此之外,一小部分患者在应用免疫药物治疗后,可表现为非典型反应,分离反应(dissociated response,DR)则为其中报道相对较少的一种非典型反应模式。

二、肺癌免疫治疗的分离反应

1．定义:由于目前对免疫治疗出现分离反应的研究报道依旧相对较少,所以尚未对其有明确的定义。DR首次被阐述并非在肺癌领域,而是在一项对黑色素瘤免疫治疗的前瞻性临床试验当中,被描述成“混合反应”[7]。我们可以将其理解为在使用免疫药物治疗的同一个患者的不同病灶中,一些肿瘤病灶增大而另一些病灶缩小这两种现象同时存在,这种反应模式类似于化疗和靶向治疗的混合反应[6,8]。由于定义的未标准化,所以不同的研究者在不同的实验中对分离反应的描述和使用也存在差异,例如在Sato等对纳武利尤单抗单药治疗NSCLS患者的分离反应的研究中将其定义分为两种表现形式:①同时存在表现为CR/PR的靶病灶和表现为PD的靶病灶的患者;②所有靶病灶都表现为CR/PR,但是出现新病变或无法测量的病变出现明显恶化的患者[9]。而Humbert等的观点却与上述略有不同,其认为在使用CT检查来定义分离反应时应该采用实体瘤疗效评价(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST) V1.1标准,定义为某些病变大小相对减少>30%,其他病变大小相对增加>20%[和(或)存在新病变];同样在使用PET-CT检查评价时,分离反应的定义应受百分比标准的启发,定义为某些肿瘤病变代谢(ΔSUV)相对降低>30%,其他病变代谢相对增加>30%[和(或)新的高代谢病变][10]。

2．原因:目前为止,对于免疫治疗引起的分离反应的发生机制尚不明确,其可能存在的原因有以下几个方面:(1)自身免疫反应,也就是人体自身免疫系统对自身正常的组织器官产生免疫应答反应。Jespeesen等在对一位接受帕博利珠单抗治疗的转移性黑色素瘤患者的研究中,因其在FDG-PET/CT检查中显示纵膈淋巴结的增大并出现新发骨骼病变,判定为疾病进展。但在增大的淋巴结和新的骨骼病变处重新进行病理学检查,其结果显示为结节样炎症,并无恶性细胞成分[11]。出现这种现象可能的原因是免疫药物可以使人体内的T细胞激活,而激活的T细胞去攻击杀伤肿瘤细胞的同时亦对正常的组织器官造成伤害,从而引起自身的免疫反应。上述研究同时指出这种结节样反应往往与免疫治疗的良好疗效相关[11]。(2)肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)和异质性, Osorio等[12]在对接受抗PD-1单药治疗转移性NSCLC和接受帕博利珠单抗治疗转移性癌错配修复缺陷患者研究中发现,疾病进展可分为混合模式和系统模式,两种不同的进展模式与不同的生存结果相关。故其推测,进展可能更多地受到局部肿瘤微环境的异质性和器官特异性的影响。Oliver等[13]研究也表明,生长在不同解剖部位的肿瘤有不同的肿瘤微环境,且不同肿瘤微环境可影响免疫治疗的结果,认为原位肿瘤的肿瘤微环境具有更强的免疫抑制性和致瘤性。Humbert等[10]研究还认为,治疗药物在各种组织内的渗透性的差异会影响不同部位肿瘤病灶对药物的反应,从而可能会对相同药物产生不同的疗效,如药物在骨组织病灶中渗透效率较低、血-脑脊液屏障的存在影响一些药物渗透至脑内病灶等。

3.评估:影像学检查一直是评估肺癌疗效的关键组成部分[14]。此外由于免疫抑制剂暂时还没有准确的临床或生物学活性标志物,故影像学检查在评估肺癌免疫疗效中更加起到至关重要的作用[2]。而由于免疫治疗分离反应现有的数据较少,传统的RECIST评估很难加以描述,所以需要对CT影像结果进行深度仔细分析。

为了解决RECIST1.1在评估免疫治疗受益时所存在的缺点,有研究者在2009年提出了免疫相关反应标准(immune-related response criteria,irRC),这是对世界卫生组织标准的一次调整[15]。但因为存在二维测量的局限性,有研究者在2013年又提出了免疫相关RECIST(irRECIST),这与之前的评估标准比较,其具有降低测量变异性、高重现性和简单性等优点[16～18]。但在一项帕博利珠单抗治疗肝细胞癌以及一项阿特珠单抗治疗局部晚期和转移性尿路上皮癌的实验中都观察到irRECIST的客观缓解率(objective response rate,ORR)与RECIST1.1的相似[19,20]。为标准化评估免疫检查点抑制剂对肿瘤反应标准,在2017年RECIST工作组制定了免疫RECIST指南(iRECIST),这让使用免疫药物治疗的试验中肿瘤反应数据的收集和分析具有了一致性[21]。但为了确保治疗组之间评估的可比性,在比较ICIs与化疗或靶向治疗的随机试验中,RECIST1.1仍然是基于肿瘤的疗效终点的首选标准。

以下几项在使用ICIs治疗NSCLC发生分离反应的临床实验中也充分体现了上述评估标准在对分离反应的发现以及指导后续治疗当中的重要作用。Tazdait等[2]回顾性分析对于接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的NSCLC患者的CT图像,比较RECIST1.1、irRECIST和iRECIST的放射学标准,结果报道有7.5%的NSCLC患者使用抗PD-1/PD-L1药物治疗出现分离反应,而与真正评价为疾病进展PD的患者比较,他们有更好的总生存期 (overall survival,OS)[2,8,9]。这表明RECIST1.1可能低估了PD-1或PD-L1抑制剂在一小部分人群中的益处[22]。Sato等[9]对纳武利尤单抗单药治疗NSCLS患者的分离反应研究中也进一步证实了这一结果。在其研究中所有表现为DR的患者均继续接受纳武利尤单抗治疗,40%的患者获得了持久的临床获益。Tozuka等[8]回顾性分析接受抗PD-1/L1抑制剂作为第二或侧线治疗的NSCLC患者,对首次CT图像评估PD的患者再次独立于RECIST1.1进行评估,有17.7%的被评估为PD的NSCLC患者被评估为DR。上述结果与接受化疗或EGFR-TKI治疗后出现分离反应结果有所区别,后一种分离反应被认为是无进展生存期(progression free survival,PFS)和OS的一个独立的不利预后因素[23,24]。Humbert等[25]还指出了出现分离反应的时间可能并不一定是在第1次进行影像学检查时就会被发现。该实验对50例使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者的前瞻性研究中发现,分离反应并不是在第1次进行影像评估时发现的,而是在治疗开始后3个月时再次进行评估时发现。该研究进行第1次影像评估的时间是在开始治疗的7周后,50例患者中有29例(58.0%)表现为PD,10例由于临床严重恶化停止治疗,剩余19例进行3个月后的第2次评估,5例(26.3%)表现出免疫分离反应,这些所有出现分离反应的患者均继续接受治疗,都获得了免疫治疗的持久临床效益。

如上述实验表明,如果在患者接受治疗的过程中未能准确及时地识别和发现免疫治疗过程中出现的分离反应,就可能导致这一部分患者过早地停止有效的治疗,或是继续进行无效的治疗,从而影响患者整体的疗效。这就需要临床医生对于患者复查影像学检查时,在根据传统RECIST1.1可评估为PD的患者中,需要进一步根据免疫治疗相关的评估标准,如免疫相关反应标准(irRC)、免疫相关RECIST(irRECIST)、iRECIST和免疫修饰RECIST(imRECIST)再次深入评估,或者可在4～8周后进行进一步评估,而不是立即宣布PD[26]。

4.免疫治疗分离反应后的后续治疗:分离反应的出现也带来了关于后续治疗方案的问题,此类患者是继续原方案免疫治疗,或是增加局部治疗,亦或是停止免疫治疗进行下一线治疗成为临床医生面临的难题。

尽管在出现DR后是否继续使用抗PD-1/L1抑制剂治疗的标准仍未明确,但Tozuka等研究中5例DR患者中有3例抗PD-1/PD-L1抑制剂持续使用时间>6个月,而真正PD的5例患者中只有1例持续时间>6个月。因此,研究者认为,初始CT图像评估DR的出现对于判断是否可以继续使用免疫检查点抑制剂有帮助作用,但后续具体治疗方案需进一步研究[8]。Zhou等[26]为比较在发生DR后继续进行初始ICIs治疗的患者和转向其他抗癌治疗的患者之间的生存率研究中,对235例晚期肺癌患者进行了评估,52例(22.13%)患者被估计为DR,其中32例(61.54%)继续接受ICIs,20例(38.46%)更换治疗方案。结果显示,DR后持续进行免疫治疗组的生存率明显优于停用组,并指出DR后继续进行ICIs是DR患者生存的独立预测因子。此实验进一步将评价为DR组的患者分别与评估为CR+PR+SD组和无新病变的PD组再次比较,发现DR组的中位OS明显长于PD组,而短于CR+PR+SD组[26]。

由此可见对于一些体力状态良好且未发生明显的免疫相关不良事件的患者,DR后继续应用免疫检查点抑制剂可能会为患者带来长久的益处。虽然对于存在分离反应的患者,发现并决定在真正可以获得临床获益的患者中继续进行免疫治疗至关重要。但对于在某一些部位的转移病灶均已得到有效控制,而却在其他部位的病灶存在少数进行性病变,此类病例在进行性病变病灶处进行局部治疗也是可行的[6]。有观点认为,由于这些少数进行性病变部位在连续的检查中对免疫治疗表现出一致的耐药性,在进行免疫检查点抑制剂的同时,对正在生长中的病变增加局部消融治疗,可能是提高患者预后的一种方法,而在那种转移性病灶的“一个接一个”的短暂免疫激活的病例中,这种模式非常接近标准的伪进展模式,在这种模式下,应继续维持免疫治疗,而不需要增加局部治疗[10]。

三、展 望

迄今为止,人们对于肺癌免疫治疗的了解还只是冰山一角,而对其使用后引起的分离反应更是知之甚少,依然存在着一系列等待我们去探索研究的问题,例如如何进一步准确识别从免疫治疗中获益的患者;如何区分发生分离反应与真正进展的患者;进行影像学检查来评估分离反应的时间点如何选择?在第一次检查时评估或者是在治疗多久后进行评估?出现分离反应患者的预后如何?如何识别在使用免疫治疗后出现分离反应的患者继续免疫治疗可以受益的人群?在出现分离反应的患者中什么样患者需要进行局部放疗、微波消融治疗或手术治疗?而什么样的患者需要更改为下一线方案治疗等?