基于数据挖掘分析中医药防控调节性近视临床研究中有效率的定义及其评判标准差异

陈楠，曾铉玲，王天琳，2，杨星月

近视已经成为一项公共健康问题，目前全世界近视患病率为33%[1]，其中在东亚和东南亚的年轻一代中尤为普遍[2]，2020 年我国儿童青少年总体近视率为52.7%[3]。调节性近视从属于屈光性近视，又称假性近视，是防控近视发展成为轴性近视、真性近视的关键阶段，故进行积极干预具有重要临床意义[4-6]。随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是临床疾病疗效评价的金标准[7]，近年来国内外已开展了大量中医药防控调节性近视的临床RCT[8]。临床结局指标对于评价干预措施的有效性有重要意义[9]，其规范程度会影响到整个临床试验的可信度与再利用[10-11]。目前，中医药防控调节性近视的RCT 中大量使用“有效率”进行疗效评价，这个复合结局指标通常由多个指标综合而成[12]。然而，由于不同研究选用的有效率定义来源广泛、缺乏一致性或其本身模糊不清[13]等因素，导致中医药防控调节性近视缺少高质量的循证医学证据。因此，本研究系统评价中医药防控调节性近视的RCT中以有效率为结局指标的研究，分析其有效率定义参考标准、分级标准及其构成成分等，为中医药防控调节性近视RCT 中有效率的应用提供理论支撑和更优选择。

1 资料与方法

1.1 研究资料及文献检索策略

在中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、维普资讯网、PubMed、Cochrane Library 和Embase 数据库中检索有关中医药防控调节性近视的RCT，检索时限为建库至2021 年12 月31 日。检索方式采用自由词和主题词相结合，中文检索词包括“调节性近视”“假性近视”“屈光不正”“能近怯远”“近视眼”“防控”“治疗”“预防”“防治”“控制”“随机”“临床”“试验”。英文检索词包括“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“randomized，placebo，drug therapy”“randomly，trial，groups， humans” “accommodative myopia”“pseudomyopia”“nearsightedness”“treat”“cure”“prevent”“control”。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象是确诊为调节性近视的患者，不限制国家、地区、种族、性别及年龄；（2）干预措施以中医药疗法为主；（3）结局指标中包含有效率；（4）研究类型为RCT。

1.2.2 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）动物实验或其他非人体临床试验；（3）无法获取全文的文献；（4）干预措施包括手术矫正；（5）文献基本信息、数据不完整。

1.3 文献筛选和资料提取

将检索到的文献导入NoteExpress 3.6 软件中，由2位研究者严格按照文献纳入与排除标准进行文献筛选与资料提取，并交叉核对，如有分歧，经讨论解决或咨询第三方协商解决。使用Excel 2016软件提取资料，提取内容包括文献基本信息、人口学基线特征、样本量、干预措施、试验时长、随访时长、结局指标和盲法。

1.4 纳入文献质量评价

使用Cochrane 协作组研发的ROB 1.0 评价工具[14]对纳入研究进行偏倚风险评价。

1.5 统计学方法

采用Excel 2016 软件建立文献数据库，对纳入文献的干预措施、偏倚风险评估、有效率定义参考标准、疗效判定分级、涉及的单项指标及组合指标进行频次描述分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

根据检索策略，共检索出26,756 篇文献，查重后剩余文献18,782 篇；阅读标题和摘要初步排除不相关文献后剩余386 篇，阅读全文最终纳入文献135篇（图1）。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 干预措施分类

2.2.1 中医药疗法 中医药疗法的研究共109 篇（80.74%）：（1）采用单一疗法的研究（表1）有50 篇；（2）采用综合疗法的研究有59 篇，其中2 种疗法联合使用的有47 篇，3 种及以上疗法联合使用的有12篇。

表1 中医药疗法的研究干预措施分类统计

2.2.2 中西医结合疗法 中西医结合疗法的研究共26篇（19.26%），主要为框架眼镜、角膜塑形镜、滴眼液与中医药疗法随机结合。

2.3 纳入文献的偏倚风险评估

纳入的135 篇研究均为RCT 研究，在随机分组方面，67 篇（49.63%）研究使用随机数字表法，5 篇（3.70%）采取随机抽签法，其余63 篇（46.67%）未阐述具体的随机分配方法；3篇（2.22%）研究使用了密封信封进行分配隐藏；在盲法方面，4 篇（2.96%）研究采取对受试者的单盲，另各有1 篇采用双盲和三盲；6 篇（4.44%）中研究的结果数据不完整；21 篇（15.56%）研究存在结局指标选择性报告的情况（图2）。

图2 纳入RCT产生偏倚风险的项目所占比例

2.4 有效率的参考标准

纳入的135 篇临床研究的结局指标中均包含有效率（表2），但其定义及参考标准并不统一，根据引用频次排名前3 位的是《中药新药临床研究指导原则（第三辑）》[12]29 篇（21.48%）、《中医病症诊断疗效标准》[15]17 篇（12.59%）、《常见疾病的诊断与疗效判定（标准）》[16]16 篇（11.85%），135 篇研究中21 篇（16.60%）的有效率定义综合了2～3 种参考标准，37篇（27.40%）未注明参考标准。

表2 有效率定义的参考标准

2.5 疗效判定分级

纳入的135篇研究中均有明确的疗效判定分级标准，其中6 篇（4.44%）研究将疗效分为5 个疗效等级，80 篇（59.26%）研究将疗效分为4 个疗效等级，49 篇（36.30%）研究将疗效分为3 个疗效等级（表3）。纳入分析的研究因有效率中各分项不同，故分级标准亦不相同。

表3 疗效判定分级情况

2.6 有效率定义中涉及的评价指标

2.6.1 单项指标使用频次 使用频次排名前5位的指标（表4）依次为远视力68 篇（50.37%）、临床症状51 篇（37.78%）、视力43 篇（31.85%）、散瞳后客观屈光度39篇（28.89%）、屈光度36篇（26.67%）。

表4 有效率定义中涉及的评价指标

2.6.2 组合指标使用频次 有效率定义中构成成分的组合使用频次从高到低排序（表5）依次为视力+屈光度+临床症状39 篇（28.89%）、视力+屈光度36篇（26.67%）、视力+临床症状11篇（8.15%）。

表5 有效率定义中不同指标的组合情况

3 讨论

本研究分析了中医药防控近视的中、英文随机临床研究中有效率这一结局指标的应用情况、定义及其评判标准差异，发现其应用广泛。

在参考标准引用方面，《中药新药临床研究指导原则》分别在1993 年、1995 年、1997 年和2002 年发行了4 个版本，只有1997 年版的第三辑中包含了近视临床研究指导原则。部分研究者引用该参考标准时年份、版本混乱，对原标准定义、分级名称和评判标准进行删动。有效率疗效判定的分级情况存在差异，分为3、4、5个级别，不同研究等级疗效的名称和定义也混淆不清，如《中药新药临床研究指导原则（第三辑）》《常见疾病的诊断与疗效判定（标准）》[12,16]和1 篇未注明参考的研究[27]，分别对“显效”的构成成分与各成分变化程度做了不同的定义，给读者带来困惑和不便。并且，1 篇研究[28]有效率包含的“进展”，即临床症状加重，远视力降低≥1行，或散瞳后检影验光受试者的近视屈光度数显著增加（增加度数≥0.75 D）；而与“进展”意思相近的“增进”在另1 篇研究[29]中则代表较原视力增加1～2 行者。进展与增进二词意思相近而内涵相反，导致临床研究的疗效评价结局报告内涵混淆，具有争议。

由于视力和屈光度都有不同维度的分类标准和检测方法，纳入研究所报告的有效率中对“视力”“屈光度”的说明多样化，其中远视力和散瞳后客观屈光度最常见，但有相当一部分的研究只笼统表述为“视力”“屈光度”，使后续研究者无从择优选择更具体的结局指标。在纳入的研究中，“眼轴长度”“调节力”“调节幅度”“调节灵敏度”这类目前被认为与近视进展有密切联系的指标只在有效率定义中出现了1～2次，并非被普遍应用的指标，这或许与研究的参考标准年代久远、未及时更新有关。

由此可见，由于针对中医药防控近视这一临床研究的评判标准尚未统一，各研究中有效率的表述主观性较强、差异性较大，不能客观真实地反映中医药防控近视的临床疗效[30]。在后续研究中，研究者应当明确标注参考标准的版本以及评判标准详细条目，以便规范化结局指标应用，减少同类型研究的异质性，形成更高质量的循证医学证据，便于后续指南制定和临床使用。本研究认为《中药新药临床研究指导原则（第三辑）》[12]中关于有效率的定义具有较高的参考价值，其定义中涉及临床症状、远视力、散瞳后检影验光近视屈光度这3个指标，同时包括自觉症状和客观测量指标2 个方面，且检测方法清晰明确。同时，临床研究使用的有效率定义应该根据近视发生发展机制研究的进展进行更新。

本研究也存在局限性。首先，本研究仅通过研究文献的文字报告进行资料整理、数据分析，并未向作者核实情况，不排除实际情况与报告有出入之处。其次，本研究仅进行描述性分析，而未对纳入研究有效率的差异对结果的影响进行定量分析，存在一定的主观性。在未来的研究中，对中医药防控近视临床研究中有效率定义及其评判标准差异应做进一步研究，以助为临床提取出更优质的核心结局指标集。