黄芪桂枝五物汤复方颗粒成型工艺优化

刘 杨，顾晋亿，沈小宽，葛胜宇，金莉莉，关 皎∗，朱鹤云∗

（1.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013； 2.延边大学药学院，吉林 延边 133002）

黄芪桂枝五物汤是汉代名医张仲景所著《金匮要略》中治疗血痹症的经典方剂，记载“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之”［1］，由黄芪、桂枝、白芍、生姜和大枣共5 味药材组成，由桂枝汤的基础上去甘草加黄芪而成，主用黄芪益气补卫，得其桂枝，固表而不留邪，桂枝得黄芪，散邪不伤正，且通脉温阳之力大增，该方具有温经益气、通痹和营的效果［2-3］，现代研究表明其对糖尿病周围神经病变、糖尿病血管功能障碍、脑梗死、冠心病、腰椎管狭窄症、硬皮病等均具有治疗作用［4-13］。但该汤剂存在携带不便、不易储存、煎煮耗时等缺点，因此本实验将其制备成颗粒剂，使之便于携带、利于保存，同时提高了患者服药的依从性［14-15］，同时遵循古法提取的传统工艺，将汤剂进一步浓缩为浸膏，再以颗粒的溶化性、成型性为指标考察稀释剂种类与用量、润湿剂体积分数及用量，并筛选最佳的黄芪桂枝五物汤复方颗粒剂制备工艺。

1 材料

1.1 试剂与药物 黄芪桂枝五物汤为自制，处方中各饮片均购于吉林大药房，经吉林医药学院李景华副教授鉴定为正品，符合2020 年版《中国药典》 规定。乳糖、无水乙醇（天津市大茂化学试剂厂）； 可溶性淀粉（天津市格瑞恒业科技有限公司）； 糊精（西陇科学股份有限公司）； 蔗糖（天津市致远化学试剂有限公司）； 微晶纤维素（国药集团化学试剂有限公司）； 氯化钠（天津市恒兴化学试剂制造有限公司），均为药用规格。

1.2 仪器 DHG-9240A 电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）； FA224 电子天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）； MA100 水分测定仪（德国赛多利斯公司）；高速多功能粉碎机（永康市久品工贸有限公司）； 筛网（浙江上虞市道墟五四仪器厂）； CCA-1112A 冷却水循环装置、OSB-2200 油浴锅、N-1300 旋转蒸发仪、NVP-1000 隔膜真空泵（上海爱朗仪器有限公司）； 98-1-C 型数字控温电热套（天津市泰斯特仪器有限公司）。

2 方法与结果

2.1 黄芪桂枝五物汤制备 取黄芪桂枝五物汤（25 首方剂） 处方药材，依汉代度量衡折算剂量为黄芪41.40 g、白芍41.40 g、桂枝41.40 g、生姜82.80 g、大枣36.00 g，加入1 200 mL 蒸馏水浸泡0.5 h 后回流提取1 h，4 层纱布过滤，滤渣加1 200 mL 蒸馏水继续回流提取1 h，旋转蒸发仪浓缩至400 mL，即得［16-17］。

2.2 浸膏制备 取“2.1” 项下所制汤剂4 份，分别用旋转蒸发仪浓缩至密度为1.20、1.25、1.30、1.35 g/mL 的稠浸膏，即得［18］。

2.3 颗粒制备 浸膏与稀释剂混匀，加入适宜体积分数和剂量的乙醇作为润湿剂，制软材，16 目筛制粒，60 ℃干燥20 min，整粒，即得。

2.4 指标测定 测定颗粒的成型性（A）、吸湿性（B）、休止角（C）、堆密度（D） 和溶化性（E），计算综合评分（V），公式如下［19-21］。

2.4.1 成型性 成型率按2020 年版《中国药典》 四部“粒度和粒度分布测定法” （通则0982 第二法双筛分法）进行测定，要求颗粒可通过10 目筛、不可通过80 目筛的不得少于总量的15%。

2.4.2 吸湿性 取适量颗粒，30 ℃烘干至恒重，转移至恒重后的称量瓶中，精密称定质量，置于干燥器中（预先使用过饱和NaCl 溶液平衡24 h，相对湿度为75%），48 h后精密称定质量，重复2 次，取平均值，以吸湿前后颗粒质量计算吸湿率。

2.4.3 休止角 采用固定漏斗法，将待测颗粒从固定好的首尾相连的3 只漏斗中从上至下沿壁漏下，于桌面上水平放置坐标纸，漏斗底端距桌面高度2 cm，待颗粒顶端不再升高时停止，测量圆锥体底部直径、锥体高度，计算圆锥斜面与水平面所成夹角度数，重复5 次，取平均值。

2.4.4 堆密度 将颗粒置干燥量筒中，慢慢振摇，量取体积，称定质量，根据颗粒质量、体积计算堆密度。

2.4.5 溶化性 溶化性按2020 年版《中国药典》 四部通则可溶性颗粒溶化性检查法进行测定，称取颗粒10 g，加到100 ℃200 mL 水中，搅拌5 min，立即观察，若颗粒全部溶化或有轻微浑浊，没有焦屑，则认为溶化性合格，反之不合格［22］。

2.5 单因素试验 取“2.2” 项下浸膏适量，以制软材难易程度、制粒情况、颗粒成型率、颗粒溶化性为评价指标，浸膏密度、稀释剂种类、稀释剂与浸膏的比例、润湿剂体积分数、润湿剂用量为影响因素，进行单因素试验。

2.5.1 浸膏密度 取“2.2” 项下4 种密度的浸膏适量，加单一稀释剂、润湿剂，按“2.3” 项下方法进行颗粒的制备，结果见表1。由此表明，使用不同密度浸膏所制备的颗粒溶化性均符合标准，但为1.25、1.30 g/mL 时易制粒，成型率高，综合考虑颗粒的硬度和均匀度，最终选择1.30 g/mL。

表1 浸膏密度考察结果

2.5.2 稀释剂种类 黄芪桂枝五物汤适用于糖尿病周围神经病变，因此本实验选取无糖稀释剂可溶性淀粉、微晶纤维素和糊精。取密度为1.30 g/mL 的稠浸膏3 份，按表2 处方及“2.3” 项下方法进行颗粒的制备，结果见表3。由此表明，可溶性淀粉与微晶纤维素均具有较好的颗粒成型率，但微晶纤维素的溶化性不合格，糊精在制软材过程中出现硬化而难以制软材，综合考虑后，最终选择可溶性淀粉。

表2 不同辅料与浸膏的配伍比例处方

表3 稀释剂种类考察结果

2.5.3 浸膏与稀释剂的比例 依据规定，药用辅料最大量不应超过所制浸膏的4～5 倍，结合实际制粒过程中的经验，选取浸膏与辅料1 ∶1、1 ∶1.5、1 ∶2、1 ∶2.5 比例，按“2.3” 项下方法进行颗粒的制备，结果见表4。由此表明，当浸膏与稀释剂比例在1 ∶2、1 ∶2.5 时颗粒成型率较高，溶化性合格，但后者细粉较多、硬度稍低，故选择1 ∶2。

表4 浸膏与稀释剂比例考察结果

2.5.4 润湿剂体积分数 取密度为1.30 g/mL 的浸膏，浸膏与可溶性淀粉比例为1 ∶2，选择不同体积分数的乙醇作为润湿剂，按“2.3” 项下方法进行颗粒的制备。因30%乙醇及以下润湿剂水分占比太高，不易制软材和制粒，故本实验选择40%、50%、60%、70%乙醇，结果见表5。由此表明，40%、50%乙醇不易制粒，粘筛； 60%、70%乙醇制粒情况相近，最终选择70%乙醇作为润湿剂。

表5 润湿剂体积分数考察结果

2.5.5 润湿剂的用量 取密度为1.30 g/mL 的浸膏，浸膏与可溶性淀粉比例为1 ∶2，70%乙醇作为润湿剂，加入量分别为浸膏量的5%、10%、15%、20%、25%，按“2.3”项下方法进行颗粒的制备，结果见表6。由此表明，润湿剂用量为20%、25%时软材不易过筛，颗粒不均匀； 为5%、10%时颗粒成型性虽高，但细粉过多，综合实验结果，最终选择润湿剂用量为15%。

表6 润湿剂用量考察结果

2.6 正交试验 在单因素试验基础上，以稠浸膏密度（W）、浸膏与稀释剂比例（X）、润湿剂体积分数（Y）、润湿剂用量（Z） 为影响因素进行L9（43） 设计，以颗粒成型性、溶化性、堆密度、休止角、吸湿性为评价指标，按“2.4” 项下方法计算综合评分V，因素水平见表7，结果见表8～9。由此可知，各因素影响程度依次为W＞X＞Z＞Y。最终确定，最优处方为W1X3Y3Z2，即浸膏密度1.27 g/mL，药辅比1 ∶2.5，润湿剂70%乙醇，用量20%。

表7 正交试验因素水平

表8 正交试验设计与结果

表9 方差分析结果

2.7 验证试验 按“2.6” 项下优化处方进行3 批试验。结果，该方法重复性良好，工艺合理可靠，稳定可行，见表10。

表10 验证试验结果（n＝3）

3 讨论与结论

3.1 讨论

3.1.1 浸膏密度的选择 在浸膏密度的选择中随着浸膏密度的增大，黏度随之增大，流动性变差，吸湿性增强，这可能与浸膏水分逐渐降低、苷类及糖类物质被充分提取出来从而增大了浸膏的黏度有关，同时由于水分在粉末之间形成液体桥等作用，导致高密度的浸膏在制软材过程中易粘筛。当密度为1.35 g/mL 时，浸膏黏度大，软材粘筛，颗粒成型率低，因此选择密度为1.30 g/mL 的浸膏进行制粒，其黏度低，易制软材，易制粒。

3.1.2 稀释剂种类及加入比例的选择 本实验对糊精、微晶纤维素和可溶性淀粉3 种无糖型稀释剂进行了考察，结果发现加糊精的软材变粘变硬，这与水分诱发了糊精本身的黏性有关。微晶纤维素易制软材，但成型颗粒的溶化性不好，这与其本身的多孔结构及不溶于水的理化性质有关。在比例考察过程中，浸膏-可溶性淀粉（1 ∶2） 及浸膏-可溶性淀粉（1 ∶2.5） 比例下易制软材、易制粒，考虑到患者用药的依从性、生产成本等因素，选择前者为最佳比例进行制粒。

3.1.3 润湿剂体积分数和用量的选择 本实验对4 种体积分数的乙醇进行了制软材制粒的考察，发现40%、50% 乙醇易制软材、不易制粒，这与润湿剂含水量高、润湿性强、软材易粘筛有关； 60%、70%乙醇均易制软材易制粒，考虑到后期颗粒的稳定性，故选择70%为最适宜的润湿剂体积分数。在润湿剂用量的考察中，本实验进行了加入比例的考察，其中加入量为浸膏量15%的润湿剂颗粒成型率最高，故选择润湿剂用量为15%。

3.2 结论 本实验从剂型创新的角度出发，将传统经典汤剂制备为便于携带、利于储存的颗粒剂，从浸膏密度开始，多角度考察颗粒性状，利用正交试验及直观的数据对比展现颗粒优劣，逐步筛选出颗粒制备的最佳工艺，并验证工艺稳定性。本实验所制得的颗粒剂既可作为创新剂型单独使用，也可作为剂型中间体服务于后续片剂及胶囊剂的制备，为后续黄芪桂枝五物汤的开发提供科学依据。