肝移植术后气管导管拔管时间的影响因素

徐磊，曹林，张韬，周斌，段满林 （.南京大学医学院附属金陵医院麻醉科，江苏 南京，000；.东部战区总医院麻醉科，江苏 南京，000）

肝移植是拯救肝病终末期患者的关键技术［1-2］，然而由于肝移植患者常合并其他系统疾病、手术时间长、凝血异常导致的术中大出血等，导致肝移植受者较易出现长时间机械通气（prolonged mechanical ventilation，PMV）。PMV 的患者更易患有慢性呼吸衰竭和其他合并症，导致重症监护室（intensive care unit，ICU）的住院时间更长，经济负担更大［3-4］。近年来肝移植的数量急剧上升，而术后早期拔除气管导管是肝移植快速康复重要的一环，早期脱离机械通气可以有效缓解肺不张、肺内分流和肺炎等肺部并发症，提高患者的康复率［5-6］。对于移植物存活问题，术后快速拔管可以促进静脉回流心脏，增加心排血量、肝动脉血流量和供体移植物循环，有助于改善早期移植物功能，降低患者长期病死率［7］。围手术期的一些指标可以预测术后机械通气时间，进而缩短术后气管导管拔除时间，比如术中输注过量的红细胞或新鲜冷冻血浆输注、术前血小板计数低、血清乳酸水平升高、手术结束时测量的血管外肺水指数和肺血管通透性等［8-10］。此外临床上更倾向于使用低剂量短效药物进行麻醉管理以提高早期拔管率。本文旨在通过回顾分析总结术中常见的指标，识别导致肝移植术后气管导管拔管时间延长的影响因素，为进一步设计气管导管拔管延迟的随机对照研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳排标准

1.1.1 纳入标准：①2020 年9 月1 日至2023 年3 月31 日期间于东部战区总医院气管插管全身麻醉下肝移植患者。② 年龄大于18 岁。③ 记录拔管时间。

1.1.2 排除标准：① 术前合并呼吸衰竭。② 术前已行气管切开。③ 术中心跳骤停。④ 联合肝肾移植。⑤ 术后发生其他严重并发症（出血、吻合口瘘、腹腔感染、死亡等）。本研究获得了医院临床试验伦理会的批准（2023DZKY-001-01）。

1.2 麻醉方法：患者入室后开放上肢外周静脉通路、桡动脉穿刺监测动脉血压、心电图、指脉搏血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、脑电双频指数等监测。全麻诱导后，进行气管插管并经鼻插入体温探头监测鼻咽部体温，随后置入中心静脉导管并监测中心静脉压，危重患者置入漂浮导管监测肺动脉压和肺毛细血管楔压。麻醉维持采用静吸复合麻醉，丙泊酚和瑞芬太尼泵注维持，微量静脉泵注神经肌肉阻滞剂。术中根据动脉血气结果调节电解质和酸碱平衡，根据术中情况进行输液、输血等治疗。手术结束后送ICU，未使用神经肌肉阻滞剂的拮抗药物。

1.3 采集数据：通过手术麻醉系统和电子病例系统，收集患者病历资料。收集数据的收集由双人分别进行收集，然后对数据校对，对于不一致的地方，由第三个人员根据原始病例资料进行再次核对。根据既往文献中提及且可收集到的因素［6，11-13］，收集以下资料进行分析：年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟、ASA 分级、原发病、合并疾病、入室SpO2、Child-Pugh 评分、MELD 评分、实验室检查、手术时间、无肝期时间、肌松药、出血量、总输液量、平均体温、再灌注后最低体温、去甲肾上腺素。MELD 评分计算公式：〔0.957 × ln（血肌酐） + 0.378×ln （胆红素） + 1.120 × ln （ 国际标准化比值） + 0.643〕×10。

1.4 结局指标与分组：根据拔管时间分组时略有差别，参照既往文献中的定义［14-15］，根据恢复自主呼吸且拔除气管导管时间，本研究将在3 h 内拔管为早期拔管组， 3 ～24 h 拔管为延迟拔管组，大于24 h 为拔管困难组。肝移植术后拔管决定是由同一团队医生根据相同的拔管标准：① 没有明确的呼吸道感染。② 循环稳定，无严重电解质及酸碱失衡。③ 无明显手术及麻醉并发症。④ 咳嗽反射、吞咽反射完全恢复。 ⑤ 肌力恢复≥4 级。⑥ 自主呼吸平稳，呼吸频率：成人为12 ～20 次/分。⑦ 自主呼吸潮气量≥8 ml/kg。⑧ 脱离呼吸机自主呼吸空气15 min 以上， SpO2≥95%。

1.5 统计学方法：本研究属于单中心-病例对照研究，采用回顾性资料分析方法。采用SPSS 25.0 和R 4.2.1 对数据进行分析， Shapiro-Wilk 方法对计量资料进行正态性检验，符合正态分布用均值±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析，多均数的两两比较采用LSD 法；非正态分布计量资料用中位数（四分位数） 〔M（QL，QU）〕表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 精确概率法。最后将单因素分析P ＜0.1 和既往文献指出为独立危险因素的变量，纳入多因素Cox 回归分析，Cox 回归前先进行PH 假定，影响因素结果使用风险比（hazard ratio，HR）和95%可 信 区 间（confidence interval，CI）表示。确定术后拔管延迟的影响因素后，分类变量对拔管时间的影响使用Kaplan-Meier 生存曲线进行分析。当P ＜0.05 时认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入患者的基本特征：2020 年9 月1 日至2023 年3 月31 日于本院气管插管全身麻醉下肝移植患者254 例，根据纳排标准1 例受者为16 岁；3 例术前合并呼吸衰竭；2 例术前已行气管切开；2 例术中心跳骤停；1 例联合肝肾移植；8 例术后发生其他严重并发症（出血、吻合口瘘、腹腔感染、死亡等）。共纳入237 例患者，早期拔管组82 例（34.60%）、延迟拔管组119 例（50.21%）、拔管困难组36 例（15.19%）。单因素分析结果表明3 组之间年龄、原发病、Child-Pugh 评分、MELD 评分、无肝期时间、肌松药类型、术中平均体温和再灌注后最低体温具有统计学差异（表1）。

2.2 拔管时间的多因素分析：将单因素分析P ＜0.1和既往文献指出的独立危险因素纳入Cox 回归分析（表2），多因素分析结果表明年龄增加（HR ＝0.980，95% CI ＝0.966 ～0.994，P ＝0.005）、高MELD 评分 （HR＝0.966，95% CI＝0.941～0.991，P＝0.009）、术中泵注罗库溴铵是术后气管导管拔管时间延长的因素。顺式阿曲库铵与罗库溴铵相比（HR ＝1.834，95% CI ＝1.244 ～2.703，P ＝0.002）、米库溴铵与罗库溴铵相比（HR＝1.660，95% CI＝ 1.073～2.567，P ＝0.023），平均体温升高（HR ＝2.447，95% CI ＝1.449 ～4.132，P ＝0.001）和再灌注后最低体温较高 （HR ＝1.288，95% CI ＝1.023 ～1.622，P ＝0.031）有利于拔管时间缩短。

表2 拔管时间的多因素Cox 回归分析结果

2.3 肌松药类型对拔管时间的影响（图1）：罗库溴铵中位拔管时间（10 h）比顺式阿曲库铵（5 h）和米库氯铵（4 h）明显延长（P ＝0.034），罗库溴铵的24 h 未拔管率高达27.78%，而顺式阿曲库铵24 h未拔管率10.17%与米库氯铵12.31%相当。

图1 肝移植术中泵注的肌松药类型对拔管时间的影响

3 讨 论

不同研究定义的早期拔管具体时间略有差异，一致的是术后早期拔管可减少机械通气相关并发症、住院时间、费用和术后病死率［15-16］。越来越多的研究认为肝移植在手术室拔管具有可行性和明显改善预后的优势［11］。研究人员分析了非手术室拔管的危险因素，但研究仅分析了拔管地点，而未考虑拔管时间和转入ICU 的标准，本文着重研究拔管时间，为了更加充分的利用数据，利用Cox 回归分析气管导管拔管时间延长的影响因素。

多篇文献已经证实年龄是术后气管导管拔管延迟的危险因素［17-19］，首先高龄患者对缺氧和高碳酸血症的通气反应降低，当使用呼吸抑制剂时，这种情况会加剧。另外，闭合容量随着年龄的增长而增加，这将加剧通气-灌注不匹配，导致动脉 PaO2降低，这些使老年患者更容易出现术后低氧血症，进而拔管时间延长。MELD 是评估肝病严重程度的重要性评分，本研究的总体MELD 评分为（18.92±6.57）分，略低于既往研究（20±8）分，但与该研究结果相似，术前MELD 越高，肝移植术后气管导管拔管所需的时间就越长［20］。

肝移植术中泵注罗库溴铵术后拔除气管导管时间明显延长，罗库溴铵主要由肝脏吸收，并在胆汁中被清除，在肝硬化患者中，罗库溴铵清除率明显降低，显著延长肌松时间。而顺式阿曲库铵代谢不依赖肝肾功能，老年患者的药效动力学与年轻成年人类似，因此有人反对在肝移植患者中使用罗库溴铵，而支持使用顺式阿曲库铵，以追求更快速的代谢［21］。本文得出的结论与上述相似，在此项回顾分析研究中临床医生也更倾向于选择顺式阿曲库铵（49.79%）。米库氯铵为近几年在我国上市药物，为高选择性、短效神经肌肉阻滞剂，具有多种降解途径，在一定程度上依赖肝肾功能，肝病终末期患者使用米库氯铵（0.15 mg/kg）产生的有效阻滞时间约为肝功能正常患者的3 倍，但我们的分析结果表明其对术后拔管时间的影响与顺式阿曲库铵相当，可能是由于在患者肝病终末期，临床医生适时地调整了用药剂量。我们推测，罗库导致产生的拔管延迟结果主要可能是罗库溴铵为中等时效的神经肌肉阻滞剂，相比于短效药物其剂量的持续蓄积效应，临床医生更加难以估计，肝移植手术时间长，肝病终末期患者的药代动力学个体差异性较大，在未进行肌肉松弛监测的肝移植麻醉情况下，单纯依靠麻醉师对患者残余肌松药的主观判断是不可靠的，这导致肌松剂在许多患者体内堆积。文献中存在一些证据表明，罗库总剂量越高，蓄积效应产生的可能性越大，恢复时间越长［22］。但这并不是说罗库溴铵不能用于肝移植患者，分析中未发现因神经肌肉阻滞剂而产生的严重并发症，另外舒更葡糖钠的问世，为临床医生提供了一种更有效和安全的逆转罗库溴铵的新选择，可以促进快速恢复方案，包括在手术室更快速地拔管，当然这需要进一步的随机临床试验来验证舒更葡糖钠在肝移植中的作用［23］。

在腹部手术中核心体温＜35℃经常发生各种术后并发症。适度的高温可以促进血管舒张，增加有氧代谢，并诱导产生保护性分子，如热休克蛋白［24］。天津市第一中心医院一项研究成人肝移植术中体温的变化对预后的影响，发现新肝再灌注后低温持续时间与术后拔管时间密切相关［25］。本研究发现维持较高的术中平均体温有利于术后早期拔管。肝移植过程中体温变化最迅速的在新肝再灌注时期，首先肝脏为最重要的产热器官，因此无肝期时体温已经开始下降，另外新肝中的冷的灌注冲洗液部分进入人体，进一步导致体温下降，防止再灌注后体温快速下降，临床已经尝试使用常温晶体液复合白蛋白经行灌注冲洗，可以在一定程度上避免再灌注后体温迅速下降。随着新肝在受者体内功能的恢复，其受者的体温也会逐渐上升，部分研究指出再灌注后体温恢复的速度和移植物肝功能具有较高的相关性［25-26］。因此，我们提倡关注肝移植手术中的体温保护，尤其需要注意在灌注后的体温恢复情况，充分的体温保护可能会促进移植物肝功能的快速恢复，进而改善患者的预后。

本研究存在一定的局限性，首先研究为单中心回顾性研究，我们纳入的样本量和变量仍然相对较少，迫切需要多中心，多样本进行分析。其次我们通过病例系统收集数据时候发现术后拔管记录时间与实际拔管时间记录上存在轻度的时间差异，这会对结果有轻微影响。另外研究指出肺动脉导管是监测接受肝移植的肝硬化患者核心温度的金标准［27］。本院肝移植术并未常规进行肺动脉导管的置入，无法获得这一变量，但有文献也指出气管温度、食管温度和肺动脉导管温度一致性很高，约95%［28］。我们研究统计的体温为鼻咽部体温，代替了核心温度，可能造成结果的差异。

综上，本研究利用Cox 回归分析拔管时间的影响因素，除了探究是否拔管外，也更好地利用了时间这一变量，通过分析发现年龄增加、高MELD 评分、术中泵注罗库溴铵是术后气管导管拔管时间延长的因素，术中使用顺式阿曲库铵、米库氯铵和积极体温保护有利于术后快速拔管。