糖尿病肾病合并妊娠研究进展

陈文清 管保章

暨南大学附属第一医院肾内科，广州 510000

在过去的几年里，世界范围内妊娠期糖尿病妇女人数逐渐增加。当在怀孕前达到最佳的血糖控制并在整个妊娠期保持最佳血糖控制时，孕产妇和胎儿结局有所改善。糖尿病妇女怀孕与不良后果的风险增加有关，包括流产、先天性畸形、巨大儿、胎儿生长受限、子痫前期和死产。此外，妊娠前糖尿病患者的早产率和剖宫产率高于无糖尿病的妇女［1-2］。笔者查阅文献发现，许多研究报道了妊娠前糖尿病患者的妊娠结局，但关于糖尿病肾病（diabetie nephropathy，DN）患者妊娠结局的报道很少。

在这篇综述中，笔者总结了妊娠前糖尿病合并肾病妇女在不同阶段（从微量白蛋白尿到终末期肾病）的母胎结局，以及产后和长期随访中肾脏疾病的演变。笔者还根据最新的国际指南和科学团体在糖尿病、产科和肾病领域的立场声明，为高危妊娠的处理提供实用建议。

妊娠对DN患者的影响

妊娠期DN 加重，即蛋白尿增加和肾小球滤过率下降［3-4］。DN 女性妊娠继发肾损害的进展预测是有限的。轻度肾损害的女性在怀孕期间可能会经历短暂的肾功能下降，但在大多数情况下，血清肌酐（creatinine，Cr）在产后会恢复到基线水平。一项来自丹麦的研究显示，在16 年的随访中，26 名肾功能正常的1 型糖尿病孕妇的肾功能恶化率与67 名从未怀孕的患有类似疾病的对照者的肾功能恶化率相似［5］。因此，当基线肾功能和血压仍然正常时，妊娠不太可能加速早期DN 的进展；尽管如上所述，妊娠期间尿蛋白排泄经常显著增加［6］。应该鼓励这些女性不要推迟怀孕，因为年龄增大会增加患肾病和高血压的风险。

DN对妊娠的影响

多年来，患有DN 的孕妇（妊娠期糖尿病孕妇的5.0%～6.5%）与胎儿/新生儿严重并发症（围产期死亡、先天性畸形、新生儿低血糖和巨大儿）的风险显著相关。目前，高收入国家已经实现了胎儿存活率高达95%～99%的成功妊娠结局［7-8］。妊娠前糖尿病患者与高血糖相关的围生期发病率和死亡率明显改善，这可能是妊娠前严格控制血糖的结果。但是，DN 仍然给母亲和胎儿带来额外的风险。在患有妊娠前糖尿病和DN的女性中，并发症的风险与妊娠时和整个妊娠期间的血糖控制以及慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的严重程度直接相关［9-11］。

1.DN对妊娠母亲的影响

1.1.高血压 一项关于DN妊娠妇女的研究表明，DN组妊娠期高血压疾病的风险比对照组高（54.2%比20.8%）；DN 组先兆子痫（preeclampsia，PE）风险几乎翻了一倍（20.5%比10.7%）；与对照组相比，DN 组发生叠加先兆子痫或子痫的慢性高血压风险增加6 倍，分别为30.4% 和5.2%［12］。

1.2.子痫前期 与仅患有糖尿病的女性相比，患有DN的女性的胎儿出生体质量较低，先兆子痫的发生率较高。

一项评估DN 女性先兆子痫发病率的研究发现，79 例DN患者在妊娠前3个月尿蛋白丢失增加（30～299 mg/24 h）或蛋白尿≥300 mg/24 h，22.8%的CKD 患者被诊断为先兆子痫。慢性高血压和原发性肾损伤、功能障碍的程度是DN女性发生先兆子痫的关键因素［13］。

2.DN对胎儿的影响

患有孕前糖尿病的母亲所生的婴儿在出生时容易出现一系列并发症，包括急性呼吸窘迫综合征、继发于巨大儿的产伤和继发于高胰岛素血症的新生儿低血糖症。他们还有许多先天性异常的风险，包括巨大儿、心脏缺陷（肥厚型心肌病、心室流出道梗阻和室间隔缺损）、胃肠道问题以及先天性肾脏和泌尿道异常。患有DN 的母亲所生婴儿的非染色体先天性异常率高于没有潜在肾病的糖尿病母亲［14］。在一项对108 例妊娠合并DN 孕妇的回顾性队列研究中，小于胎龄儿的发生率为9.3%，早产率为77.0%，新生儿重症监护的发生率为49%.0［15］。

一项关于1 型糖尿病妊娠的回顾性队列研究发现：大于胎龄儿新生儿的母亲在妊娠早期糖化血红蛋白较高，高于目标范围的时间较长，平均葡萄糖浓度较高，血糖波动较大［16］。一项包含203 名既往患有糖尿病（117 名1 型糖尿病和86名2型糖尿病）的孕妇的前瞻性队列研究发现，27%孕妇早产，33% 1 型糖尿病孕妇早产，20% 2 型糖尿病孕妇早产；早产妇女的特点是既往肾脏受累（微量白蛋白尿或DN）的患病率较高［17］。

DN 组先天性异常风险增加可能是由于血糖控制不佳［18］。另一个可能的原因是DN 患者倾向于服用具有致畸作用的血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs），尤其是在胚胎发育期间服用［19］。此外，患有糖尿病的孕妇被认为比一般人群具有更高的神经管缺陷风险［20-21］。由于肾病患者的叶酸水平往往较低［22-23］，因此一些国际协会建议肾病孕妇补充更高剂量的叶酸。但是，这需要进一步的研究来调查增加叶酸剂量对肾病患者的影响及其对先天性异常发生率的影响。

孕前评估与管理

科学协会，如美国妇产科医师学会和美国糖尿病协会，建议所有患有糖尿病的育龄女性进行孕前咨询，并建议希望怀孕的糖尿病女性制定怀孕计划。妊娠前糖尿病患者的妊娠计划旨在妊娠前达到最佳的血糖控制，这与减少先天性畸形的发生率和自然流产率相关。咨询与早产率、围生期死亡率、先天性畸形和低糖化血红蛋白水平显著降低相关［24］。

一项妊娠早期使用ACEIs 和血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）增加主要先天性畸形的风险的meta分析显示：与未暴露的对照组相比，在妊娠早期暴露于ACEIs 或ARB 的女性发生不良胎儿结局（包括畸形和死产）的风险更高。这种增加的风险与潜在的母体高血压无关，因为那些暴露于其他抗高血压药物的人并未表现出比健康对照组更高的风险。应适当咨询计划使用这些药物怀孕的女性，包括DN患者［25］。

无论如何，必须告知每一位患有1型或2型糖尿病的育龄女性孕前良好的代谢控制的重要性、意外怀孕的风险以及如何使用最佳避孕药具。在孕前阶段，必须寻求良好的代谢控制。如何达到以及何时达到是由糖化血红蛋白值决定的，它应该尽可能接近生理值（＜48 mmol/mol，＜6.5%），尽量避免低血糖。ARB、ACEIs 和他汀类药物有潜在的致畸性，必须在怀孕前停用。最近一项研究表明，母亲在怀孕的前3 个月使用ACEIs 有先天性畸形的风险［26］。患有糖尿病的女性如果想要开始怀孕，应该接受任何糖尿病并发症的检测和可能的治疗，如视网膜病变、肾病、神经病变和心血管疾病。患有DN的妇女应该被转诊到肾病专家团队，以帮助她们平衡怀孕的动机和肾功能恶化的风险。糖尿病妇女怀孕，只有一个多学科的团队（包括产科医生，糖尿病医生和肾病学家）才可以确保产妇和胎儿安全［24］。

DN妊娠期管理

1.血糖

在怀孕前和怀孕期间改善血糖可以降低许多并发症的风险，包括先天性畸形、先兆子痫和早产。在怀孕前咨询可以实现最佳血糖和高血压控制，改善妊娠结局，最大限度减少先天性畸形的可能性。这些并发症的线性增加被归因为糖化血红蛋白水平较高。怀孕期间的激素环境会增加胰岛素抵抗，增加胰岛素剂量需求，这可能是极具挑战性的［5］。

糖化血红蛋白＜7%并尽可能接近6%，且没有明显的低血糖是孕前治疗的基石［27］。受孕时糖化血红蛋白可影响妊娠结局。妊娠计划和严格的血糖控制的孕前建议对于患有1 型糖尿病的女性极为重要［28］。妊娠初期较高的糖化血红蛋白还与较高的自然流产率［29-30］、宫内胎儿死亡［31］、先兆子痫［32］、早产［33-34］和围生期死亡率相关［27］。因此，应告知所有有生育能力的女性与1型糖尿病相关的妊娠风险［35-37］。

胰岛素仍然是妊娠期糖尿病治疗的基石：它具有降低葡萄糖的功效，并且在妊娠期被证明是安全的，因为它不会穿过胎盘。有报道称，在怀孕期间服用甘精胰岛素的妇女怀孕是安全和成功的。甘精胰岛素和德谷胰岛素不太可能穿过胎盘，也没有令人信服的证据表明女性应该停用这些胰岛素［38］。

2.血压

在患有DN的女性中，妊娠早期高血压控制不佳与早产风险增加相关。在43 名DN 妇女的队列研究中，38%的早期高血压控制不佳的妇女在孕周为32 周前早产，而只有5%血压控制良好的妇女早产。在最初的评估中，只有不到一半的妇女服用了抗高血压药物。怀孕前的血压水平和用于充分控制血压的降压药的实际数量对于预测和计划在怀孕期间进一步加强降压药治疗的需要是很重要的。在患有1型糖尿病的孕妇子痫前期发病之前，已证实血压和尿白蛋白排泄逐渐增加［39］。

所有抗高血压药物均可通过胎盘，但有几种药物在妊娠期具有可接受的安全性，包括甲基多巴、拉贝洛尔、可乐定、哌唑嗪和硝苯地平。肼苯哒嗪和拉贝洛尔是短效的，静脉注射剂型可用于怀孕期间紧急血压控制。地尔硫卓可用于妊娠期间的心率控制，并且已被证明可降低患有潜在肾病的妊娠患者的血压和蛋白尿［40-42］。美国糖尿病协会建议不要在怀孕期间长期使用利尿剂，因为这可能会减少母体血浆量和子宫胎盘灌注［43］。

怀孕前，收缩压必须＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压必须＜90 mmHg［44］。受孕前，可以使用甲基多巴、钙通道阻滞剂［45］或拉贝洛尔［46］来控制血压。ACEIs和ARB 可在受孕前继续使用，但在有受孕可能性时必须停用。孕妇的收缩压目标是110～129 mmHg，舒张压目标是65～79 mmHg，同时应避免低血压［47］。在怀孕期间，可以使用甲基多巴、拉贝洛尔和硝苯地平［48］。利尿剂、阿替洛尔和可乐定［37］不可于妊娠期使用。

3.预防子痫前期

在非肾脏疾病人群中已经有许多预防子痫前期的策略研究，包括阿司匹林和高钙饮食。一项meta 分析研究了32 217名妇女及其后代，结果显示，子痫前期高危患者妊娠14～16 周前服用阿司匹林可降低子痫前期和早产的风险，阿司匹林可使子痫前期和妊娠早于34 周分娩的相对风险降低10%［49］。美国糖尿病协会指南建议所有糖尿病患者使用低剂量阿司匹林预防先兆子痫［6］。

美国预防服务工作组建议1 型或2 型糖尿病女性以及患有肾病或慢性高血压的女性在妊娠12 周后服用低剂量阿司匹林（81 mg/d）以预防先兆子痫。值得注意的是，在怀孕期间需要谨慎使用更高的剂量，因为已有研究报道了使用过高剂量阿司匹林导致的胎儿异常，例如胎儿脉管系统（肠系膜血管）破坏、腹裂和小肠闭锁［42］。

据报道，血流动力学改变、葡萄糖和脂质代谢紊乱、非酶糖基化、多元醇途径、促炎细胞因子和氧化应激是CKD发病和进展的原因。异常炎症反应是导致这种疾病的关键因素［50］。维生素D 可作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，其不足可导致RAAS 活性增加并最终损害肾组织［51］。RAAS 参与了CKD 的发病机制，其抑制作用常用于2型糖尿病患者。与标准RAAS阻断疗法相比，活性维生素D 类似物与RAAS 抑制剂联合使用可减少16%的蛋白尿［52］。

总结

最佳血糖控制改善了母亲和胎儿的结局。但是，糖尿病女性怀孕仍与并发症的风险增加有关。众所周知，DN 可增加妊娠不良结局，包括先天性畸形、巨大儿、胎儿生长受限、流产、死胎、早产和先兆子痫。1 型糖尿病和2 型糖尿病患者糖化血红蛋白水平与胎儿畸形之间存在线性关系。

在有DN的情况下，先兆子痫是最常见的并发症。它还与妊娠前微量白蛋白尿、肾功能丧失、妊娠高血压有关。高血糖在子痫前期的作用尚不清楚。DN 患者的子痫前期诊断是相当困难的，因为蛋白尿和高血压的恶化在这些患者怀孕期间是常见的。

蛋白尿在怀孕期间增加，但分娩后会回落到以前的基础水平。DN 妇女肾功能与妊娠无关。如果妊娠初期出现微量白蛋白尿，但妊娠前糖尿病患者肾小球滤过率正常，则发生永久性肾脏损害的风险较低。但是，妊娠初期高血压控制不良或肾小球滤过率降低（＜60 ml/min）和/或临床蛋白尿＞3 g/24 h 的女性出现永久性肾功能丧失的风险更高，甚至达到终末期肾病的程度。

美国糖尿病协会建议对Cr＞3 mg/dl或Cr清除率＜50 ml/min的女性进行咨询，因为她们在怀孕期间出现永久性肾功能恶化的风险为40%。在有DN 的情况下，降低并发症发生率与孕前护理密切相关。因此，所有的科学学会都推荐孕前护理。不幸的是，孕前护理在世界各地仍然不是很普及，大多数糖尿病妇女仍然没有得到充分的孕前咨询。1 型或2 型糖尿病女性需要获得对妇女有利的孕前护理和妊娠期间糖尿病管理信息。孕前护理提供有关血糖控制对产妇和胎儿结局的影响、糖尿病并发症发生或进展的风险的信息，它也有助于实现良好的血糖控制和避免胎儿服用有毒药物。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明陈文清：起草文章；管保章：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导