中药在治疗非小细胞肺癌中的潜在作用研究进展

陈佳骏，邱 磊，王 蕾，张 彤，鹿振辉，黄 星*

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032； 2.上海中医药大学，上海 201203）

肺癌是全球最常见的癌症类型，据2021 年美国癌症调查数据显示，目前已有超过23.5 万例新发病例和13.1 万例死亡病例，严重威胁人类的生命健康［1］。我国非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC） 患者中约70%为非鳞状NSCLC，其中携带表皮生长因子受体 （epithelial growth factor receptor，EGFR） 突变的占40% ～50%［2］。肿瘤分期影响治疗和预后，Ⅰ-ⅢA 期NSCLC 患者首选手术治疗，但转移和复发的风险仍然较高。术后辅助化疗、靶向治疗以及免疫治疗有助于改善患者的预后［3］。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 为代表的靶向治疗是晚期NSCLC 的重要治疗方式，显著延长了EGFR突变患者的生存期，但随着治疗时间延长，几乎所有患者都会面临耐药问题。针对无驱动基因突变的晚期/转移性NSCLC 患者，与多西他赛单药相比，免疫检查点抑制剂单药二线治疗NSCLC 的总生存获益有限，中位总生存期仅为12 个月左右［4］。因此，亟待进一步探索NSCLC 的潜在机制和新的治疗靶点。

中药在防治NSCLC 方面具有独特的优势，其通过多靶点、多途径发挥协同效应，能够弥补目前一线化疗药物耐药方面的不足，在降低NSCLC 的高转移性和高复发性、改善患者临床症状及放疗副反应等方面均有显著的疗效。本文对近年来中药活性成分单体及中药复方在治疗NSCLC 的相关研究进行综述，以期为中药抗NSCLC 的研究及临床应用提供参考依据。

1 中药活性单体抗NSCLC

大多数肺癌患者虽对初始治疗有反应，但化疗副作用严重，容易产生耐药性，二次化疗效果不如初始治疗效果好。基于此临床现实，安全有效的天然活性成分作为肺癌的预防和辅助治疗手段，逐渐成为科学家们研究的重点。近年来，来源于中药的许多活性成分都被验证具有广泛的药理作用，如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、免疫调节等。抗NSCLC 的中药活性成分单体也不断被发现，如莪术醇、紫杉醇、丹参酮等，可作用于多靶点影响多种信号通路，达到抗NSCLC 的效果。见表1。

表1 抗NSCLC 中药活性单体成分

2 中药复方抗NSCLC

传统中医古籍中并未明确记载“肺癌” 之名，现代研究认为“肺积” “息贲” “痞癖” 等与其最为接近。《内经》 记载了“正气存内，邪不可干” “邪之所凑，其气必虚” 的总则，认为正气亏虚是导致肿瘤发病的重要原因，再加之“六淫之邪乘虚袭肺”，导致气血津液运行不利，形成痰浊血瘀，久而久之，胶结形成肺部积块，也就是肿瘤［33］。目前，关于肺癌的现代中医证型并无统一的标准，各大医家学者结合自身的用药特点和临床经验，通过辨证论治将肺癌分为脾虚痰湿证、气滞血瘀证、阴虚痰热证、气阴两虚证等多种类型。许多现代研究发现，传统中药方剂可有效改善肺癌患者的症状和化疗副作用，降低疾病复发率，并延长患者生存期等。见表2。

表2 中药复方抗NSCLC 作用机制

3 中药复方联合化疗抗NSCLC

与早期患者采用手术治疗的方式不同，晚期患者术后存活率低，复发率高，一般采用化疗作为主要治疗手段来控制病情发展，延长患者生存期，虽然有较好的治疗效果，但会诱发不同程度的毒副反应，严重的会直接影响患者的生活质量和治疗配合度。基于这一现状，中药联合化疗治疗肺癌的应用越来越广泛。通过临床实践发现，中药联合化疗不仅能增强患者自身免疫作用，延长生存期，减少癌转移发生，提高生活质量，还可有效降低并缓解部分化疗的毒副作用，从多维度提高化疗效果。见表3。

表3 中药复方联合化疗治疗NSCLC 作用

4 中药复方联合放疗抗NSCLC

放疗是目前治疗恶性肿瘤的常用方法之一，其存在剂量和效应依赖关系，治疗并发症的几率随着局部治疗效果的提高而增加。NSCLC 患者在接受胸部放疗时，正常的肺组织易受影响而发生肺损伤。有研究显示，在NSCLC 患者放疗过程中，采用中药干预，对改善放疗疗效、降低放疗毒性损伤、改善患者预后均有积极作用。见表4。

表4 中药复方联合放疗治疗NSCLC 作用

5 中药单体逆转NSCLC 多药耐药作用及其机制研究

NSCLC 作为死亡率和复发率都很高的肺癌类型，经历了各种治疗策略，其中不乏各种个体化的化疗和放疗。尽管最初的治疗效果临床反映良好，但几乎所有存在治疗反应的患者最终都在1 年内出现了不同程度的化疗耐药性，进而影响治疗效果。所以先天或者获得性的肿瘤细胞耐药是NSCLC 有效化疗治疗的主要障碍。近年来研究发现，某些中草药中的活性成分单体对耐药性有显著的抑制作用，有的甚至能够逆转多药耐药。中医药向来以多靶点、低毒性和价格低廉的优势受到研究者们的青睐，尤其是中药活性成分单体。本文接下来对中药活性成分单体逆转NSCLC治疗过程中多药耐药的研究结果进行总结，探讨其逆转肺癌多药耐药的研究前景。

5.1 雷公藤甲素 雷公藤甲素（triptolide，TPL） 是从中药雷公藤中分离纯化得到的二萜类化合物。越来越多的临床研究发现，TPL 具有较强的抗肿瘤活性且在逆转耐药性方面具有良好的潜力［58］。作为一种抗肿瘤辅助治疗药物，TPL 可以增强低剂量抗癌药物羟基喜树碱的治疗效果，并增加耐药细胞对化疗药物的敏感性［59-60］。Li 等［61］研究发现，TPL 联合吉非替尼能协同抑制A549 细胞的迁移和侵袭，联合治疗疗效明显优于TPL 和吉非替尼的单独治疗效果。同时，TPL 还能通过上调E-cadherin 蛋白表达，下调MMP9、SNAIL 和波形蛋白表达水平，有效提高耐药A549细胞对吉非替尼的敏感性。Jiang 等［62］通过给药TPL 促进肺腺癌紫杉醇耐药细胞（A549/Taxol） 的凋亡和细胞周期调节。TPL 通过抑制NF-κB 信号通路及其调控的耐药基因的转录和表达，包括FLICE 样抑制蛋白、X 连锁凋亡抑制蛋白、Bcl-2、Bcl-xL 和环加氧酶-2，在紫杉醇耐药逆转过程中发挥作用，并且该作用具有剂量和时间依赖性。近期研究发现，Kelch 样ECH 相关蛋白1/核因子红细胞2 相关因子2 （Keap1/Nrf2） 通路与癌症进展和化学耐药性密切相关，因此，拮抗Nrf2 可能是癌症治疗中的一种可行策略。Zhu 等［63］研究发现，TPL 能显著抑制Nrf2 在各种NSCLC 细胞中的表达和转录活性。

5.2 姜黄素 姜黄素（curcumin，Cur） 是一种二酮类化合物，广泛存在于姜黄、枸杞、菖蒲等中药的根和茎中。Cur的药理作用十分广泛，现代研究表明其具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等作用，甚至能抑制癌症所有阶段的发展。Cur 作为肿瘤治疗过程中的化疗和放疗增敏剂的同时，还能作为正常组织、器官的化疗辐射保护剂［64］。顺铂（cisplatin，DDP） 是治疗包括肺癌在内的恶性肿瘤最常用的化疗药物，但其有效性往往会因肿瘤细胞的获得性耐药而减弱。目前研究结果表明，DDP 促进Nrf2 通路和自噬的异常激活是导致A549/DDP 细胞耐药的重要原因。Shen等［65］研究发现，Cur 对Keap1 转录的有效激活减弱了这一过程并对抗耐药性，这对于氧化应激诱导的Nrf2 激活和自噬/细胞凋亡开关之间的相互作用至关重要。Ye 等［66］通过瞬时转染和流式细胞术实验发现，缺氧诱导因子（Hypoxiainducible factor 1，HIF-1） 的异常导致A549/DDP 肺癌细胞对DDP 耐药。Cur 和DDP 联合治疗分别通过促进HIF-1 降解和激活caspase-3 显著抑制A549/DDP 细胞增殖，逆转DDP 抗性，并引发细胞凋亡。DDP 主要通过产生链内和链间DNA 交联来阻止癌细胞DNA 复制，进而杀死癌细胞。Chen 等［67］发现，Cur 通过抑制范可尼贫血/BRCA 这一DNA修复通路，增强DDP 诱导的A549/DDP 细胞增殖抑制作用和细胞凋亡，表明Cur 可作为交联诱导抗癌药物DDP 的化学增敏剂，逆转DDP 耐药肺癌细胞对DDP 的耐药性。Zhang 等［68］进一步研究表明，Cur 改变了肿瘤细胞中miRNA 表达，特别是显著下调了A549/DDP 中miR-186*表达，从而发挥了其对多重耐药A549/DDP 的抗癌作用。卡铂是DDP 的类似物，其作用机制和DDP 相似，但毒性更低，广泛应用于多种癌症的治疗。但晚期NSCLC 患者使用卡铂的1 年生存率仅为40% ～50%，化疗激活生存信号通路和诱导多药耐药是导致这种结果的主要原因。Kang 等［69］研究表明，Cur 与卡铂联合的协同抗肿瘤活性是由多种机制介导的，涉及抑制Akt/IKKa 通路和增强ERK1/2 活性，从而抑制NF-κB。因此，Cur 具有成为卡铂化疗增敏剂并治疗NSCLC 的潜力。

5.3 人参皂苷 人参皂苷Rg3 （ginsenosides Rg3，Rg3） 是一种从人参中分离的甾体皂苷。现代研究发现，Rg3 可提高化疗疗效。吉西他滨（gemcitabine，GEM） 是一种用于治疗晚期NSCLC 的化疗药物，但效果欠佳，许多患者存在治疗不适反应，表现出化疗耐药性，而且病情进一步发展。Ahmmed 等［70］发现，Rg3 能够消除GEM 诱导产生的ROS 介导的Akt 激活和细胞外信号调节激酶 （Extracellular regulated protein kinases，ERK） 通路的激活，并抑制核因子NF-κB 和HIF-1α 的核堆积。Jiang 等［71］研究结果表明，Rg3能抑制A549/DDP 细胞的生长，降低化疗耐药诱导的PDL1 表达，恢复T 细胞对癌细胞的细胞毒性，从而减轻其对DDP 的耐药性，因此，Rg3 有望成为化疗难治性NSCLC 中靶向PD-L1 的新药。Liu 等［72］研究发现，Rg3 通过下调多药耐药介导的蛋白质，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，Pgp）、多药耐药相关蛋白 （multidrug resistance protein-1，MPR1） 和肺耐药相关蛋白1，来增加A549/DDP 细胞对DDP 的敏感性，逆转肺癌患者的多药耐药。Nrf2 信号通路主要调节氧化应激反应，在许多癌症类型中，Nrf2 的高组成型表达会导致肿瘤细胞的增殖和耐药。Chian 等［73］发现，人参皂苷Rd （ginsenosides Rd，Rd） 抑制A549 细胞的增殖并诱导G0/G1 期停滞，Nrf2 在NSCLC 获得性耐药中起重要作用，而Rd 可能通过下调Nrf2 通路来改善这种耐药性。人参皂苷Rg5 （ginsenosides Rg5，Rg5） 属于原人参二醇人参皂苷，Feng 等［74］发现Rg5 通过抑制P-gp 转运体、化疗耐药相关的AKT/Nrf2 通路，有效克服了P-gp 白介导的耐药性，而且Rg5 并不影响P-gp 转运体的表达。放线菌素D（actinomycinD，ActD） 是一种抗癌药物，可阻断DNA 依赖性转录并抑制拓扑异构酶，导致DNA 双链断裂。人参皂苷Rp1 （ginsenosides Rp1，Rp1） 是一种人参皂苷衍生物，Yun 等［75］研究发现Rp1 能够抑制ActD 诱导的AKT 激活和SIRT1 上调，并使耐药细胞重新对ActD 敏感，避免肺癌细胞的ActD 耐药性并提高治疗效果。

5.4 β-榄香烯 榄香烯是一种从莪术中提取的天然化合物，包括α、β、γ、δ 等多种形式，其中β-榄香烯（βelemene，β-ELE） 是主要的抗肿瘤活性成分，β-ELE 注射液已被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括肺癌、肝癌、消化道恶性肿瘤、膀胱癌等。近期研究表明，β-ELE 可逆转肿瘤细胞的耐药性，有望作为治疗恶性肿瘤的新型抗多药耐药治疗药物。分子靶向治疗为治疗NSCLC 患者的一种颇具前景的策略。厄洛替尼等分子靶向药物对晚期NSCLC 具有良好的临床疗效，但经过8～12 个月的有效治疗后患者都不可避免地产生耐药，导致肿瘤复发或转移，导致治疗失败。Lin 等［76］发现，β-ELE 可以通过降低P-gp 表达、抑制P-gp 依赖性药物外排和增加细胞内抗癌药物浓度，在体外逆转人NSCLC 细胞对厄洛替尼的耐药性。Yao 等［77］发现，与激活细胞凋亡的作用一致，β-ELE 通过降低肿瘤细胞线粒体膜电位、增加细胞内活性氧浓度等途径，以时间和剂量依赖的方式抑制A549/DDP 细胞的增殖。此外，β-ELE增强了A549/DDP 细胞对DDP 的敏感性，逆转了A549/DDP 细胞的耐药性。

5.5 其他中药活性单体 无EGFR 突变的人肺腺癌PC14细胞对吉非替尼的敏感性低于具有EGFR 突变的PC9 细胞，汉防己甲素能通过溶酶体抑制增加PC14 细胞对吉非替尼的敏感性［78］。Ye 等［79］还发现，汉防己甲素与DDP 协同可诱导自噬，降低DDP 耐药和DDP 敏感的A549 细胞活力，逆转A549 细胞对DDP 的耐药性。因此，汉防己甲素是一种有效的自噬激动剂，可能是治疗NSCLC 的一种有前景的药物。Moon 等［80］在小鼠异种移植模型的体内实验发现，川陈皮素和阿霉素联合治疗可显著减少84.15%的肿瘤体积。数据显示，川陈皮素可以通过抑制MRP1 的表达来提高阿霉素诱导的A549/阿霉素细胞的细胞毒性，表明其可以作为肺癌阿霉素化疗的有效辅助剂。Teng 等［81］发现，大黄素显著增强了A549/DDP 细胞中DDP 的生长抑制作用，两者联合使用可有效促进肺癌细胞凋亡，抑制细胞迁移和侵袭，可能与抑制NF-κB 通路有关。小白菊内酯（parthenolide，PN） 是小白菊活性成分，长期以来一直用于治疗炎症、偏头痛、月经不调、发烧和类风湿性关节炎，Xin 等［82］发现，PN 可以通过抑制NF-κB 激活、上调HSP70 等来抑制P-gp的表达，从而逆转阿霉素抗性。A549/DDP 细胞中Nrf2 及其靶基因GCLC、GCLM、HO-1、NQO1、MRP1 的内源表达远高于A549 细胞，通过沉默Nrf2 可以部分恢复A549/DDP细胞对DDP 的敏感。Xia 等［83］研究发现，与DDP 单一治疗相比，丹参酮和DDP 联用可使A549/DDP 细胞对DDP 敏感，进而导致其死亡和凋亡。具体而言，丹参酮通过减少Nrf2 表达，从而导致其靶基因表达降低，逆转了肺癌细胞对DDP 的化疗耐药。综上所述，传统中医药在逆转肺癌耐药上有着很大的潜力，但目前大部分相关研究仅停留在体外层面，距离应用于临床还有很长的路要走。

6 结语与展望

肺癌对全球人类的健康和生命安全构成了相当大的威胁，超过50%的患者被诊断时即为晚期，直接导致通过手术切除治愈的机会很少。目前，化疗和放疗是肺癌的主要治疗方法，但由于毒副作用明显，容易产生耐药性，患者很难坚持治疗，导致治愈率低，复发率高。近年来，中药由于其药效活性强、毒副作用小、多靶点联合治疗肿瘤等优势备受研究者们的关注。目前研究的抗NSCLC 中药活性成分主要有生物碱、皂苷、萜类、多糖等，它们都对NSCLC 呈现出增殖抑制作用，与放化疗联合可有效降低复发率与转移率，逆转多药耐药，提高治疗效率。自古以来，中医强调人是一个有机的整体，具有很强的自我修复功能，主张增强自身机体免疫力来对抗癌细胞，这与目前研究热点免疫疗法的理论一致，中药复方从改善免疫功能、减少化疗不良反应、提高生存质量出发，多方面改善肺癌的治疗效果。

近年来，虽然中药在抗NSCLC 方面的研究取得很多积极的进展，但现阶段仍旧存在很多的不足，而且对中药活性成分抗NSCLC 机制的了解及临床研究非常有限，没有足够的样本量作为数据支撑，故在中药中寻找有效抗癌药物还有待时日。