你了解化疗药物相关腹泻吗

陈湘磊

与腹泻相关的常见肿瘤化疗药物

传统的细胞毒性药物 嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康，这些药物引起的腹泻往往是剂量限制性，Ⅲ-Ⅳ级腹泻的发生率在5%～44%，与药物剂量、治疗方案的组成有关。

分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼等，约一半以上的患者可发生腹泻，但Ⅲ-Ⅳ级腹泻的发生率约在2%～16%。靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，单药或与细胞毒性化疗药物联合应用均可增加严重腹泻的发生概率。免疫检查点CTLA4抑制剂可引起免疫介导的结肠炎，进而导致严重腹泻；PD-1抑制剂也可引起腹泻，但引起严重腹泻的风险较小。

腹泻的机制 化疗药物引起的腹泻按发生机制分可分为分泌性腹泻、渗透性腹泻、胃肠动力改变引起的腹泻。氟尿嘧啶、伊立替康损害小肠黏膜，引起分泌性腹泻。氟尿嘧啶还可引起小肠乳糖酶表达减少，导致乳糖不耐受，引起渗透性腹泻。伊立替康相关的早期腹泻是胆碱能依赖性腹泻，与胃肠动力改变有关；迟发腹泻为非胆碱能依赖性，与多种因素有关，如胃肠动力改变、分泌性因子增加、对肠黏膜的直接毒性。酪氨酸激酶抑制剂引起的腹泻主要与EGFR信号通路介导的氯离子分泌增加、结肠隐窝损伤、胃肠动力改变、肠道菌群改变等多种因素有关。CTLA4、PD-1抑制引起的腹泻是免疫介导的。

鉴别诊断

化疗期间发生腹泻的原因比较复杂，也可能是饮食不当、腹部受凉或感染等其他原因所致，因此需要做好鉴别诊断。需要鉴别的疾病主要包括如下几种。

小肠细菌过度生长 有肠切除手术、盆腔放疗史的患者更易出现此种并发症，可表现为反复腹泻。脂肪吸收不良、叶酸升高、脂溶性维生素缺乏是小肠细菌过度生长的间接诊断指标。碳呼气试验可用于诊断约60%的患者，空肠穿刺细菌培养被视作诊断的参考方法，但执行起来比较困难。

脂肪吸收不良 胰腺外分泌功能不足，肿瘤浸润引起的淋巴管血管堵塞，小肠切除过长等因素，均可引起脂肪吸收不良而导致腹泻。

胆汁酸性腹泻 化疗诱导的末端回肠上皮损伤，右半结肠切除常包含有末端回肠，这两种情况也可引起胆汁酸性腹泻。可尝试胆汁酸结合树脂治疗。

感染性腹泻 沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌属、大肠杆菌和艰难梭菌是引起感染性腹泻的常见原因，可完善大便培养等检查以明确。

艰难梭菌相关性结肠炎 一般认为与频繁使用抗生素有关，但未使用抗生素仅接受化疗也可能引起艰难梭菌相关结肠炎，其机制认为与化疗药物特别是紫杉醇类药物引起肠道黏膜损伤，导致艰难梭菌大量增殖有关。

血性腹泻 肠出血性大腸杆菌、阿米巴属感染有可能引起血性腹泻。

如何对腹泻进行评估

根据NCI CTCAT进行腹泻严重程度的评估，共分为Ⅳ级。Ⅰ级：较基线水平，大便次数，日增加小于4次，接受造口术的患者大便排出量较基线水平轻度增加。Ⅱ级：较基线水平，大便次数／日增加4～6次，接受造口术的患者大便排出量较基线水平中度增加；Ⅲ级：较基线水平，大便次数，日增加大于7次，接受造口术的患者较基线大便次数显著增加。Ⅳ级：危及生命，需要立即进行干预。

如存在以下危险因素：腹痛，≥II级的恶心／呕吐，体能状况PS下降，发热，可能存在败血症，中性粒细胞减少，大量血便，脱水，胸痛，既往因化疗药物导致的腹泻而住院。则考虑患者为复杂性腹泻。

中性粒细胞减少性小肠结肠炎 这是接受化疗或造血干细胞移植的白血病患者的最常见的肠道并发症。

缺血性结肠炎 晚期乳腺癌患者含多西紫杉醇方案治疗后4～10天有发生缺血性结肠炎的风险。常以腹痛起病，腹痛发生后的24小时内发生腹泻。

粪便嵌塞 是一种溢出性腹泻，粪便从嵌塞周围溢出，可表现为频繁的软便或稀便，肛门指诊可以快速发现粪便嵌塞。

淋巴细胞性结肠炎 阿柏西普治疗期间可发生淋巴细胞性结肠炎，常表现为贯穿整个治疗过程的腹泻，布地奈德治疗常有效。

化疗药物相关腹泻是否有有效的预防策略

在应用高风险致腹泻化疗药治疗肿瘤前，目前尚无有效预防方法，也没有统一的预防操作指南。尽管有一些研究认为UGTIA1（尿苷二磷酸葡糖醛酸一葡糖醛酸转移酶）、DPD（二氢嘧啶脱氢酶）基因的多态性可能与伊立替康、氟尿嘧啶等药物的致腹泻风险相关，但在临床上并未获广泛应用。目前唯一比较明确的是，如患者已确诊或怀疑有Gilbert综合征，伊立替康的剂量可减少25 010以降低腹泻风险。

化疗药物相关腹泻如何治疗

首先进行初始评估，主要包括以下方面：①腹泻出现时间、持续时间、大便次数／日、大便性状（水样便、血便）；②接受造口术者，评估大便量；③是否有发热、腹痛、疲乏无力等伴随症状；④评估用药史、进食情况，寻找可能引起腹泻的药物与食物。

如评估为NCI CTCAE Ⅲ-Ⅳ级腹泻，或Ⅰ-Ⅱ级腹泻伴有可归类为复杂腹泻的危险因素，则应收住院。可停用肿瘤化疗药物，注意补液纠正电解质紊乱，考虑应用洛哌丁胺、复方地芬诺酯片、奥曲肽（洛哌丁胺难治性腹泻时考虑应用）等药物治疗。抗胆碱能药物有时也可考虑应用。必要时可完善血常规、血培养、肠镜等检查，应用抗感染药物。除药物治疗外，腹泻治疗也应该考虑非药物措施。饮食上应避免引起腹泻加重的食物；腹泻时常存在暂时性的乳糖不耐受，应避免含乳糖饮食；腹泻时也应该避免饮用含有酒精、咖啡因的饮料。