PD-1单抗治疗一例dMMR/MSI-H/TMB-H型结肠癌伴颅内转移瘤患者临床完全缓解

项 涛，张航瑜，方维佳，陈文斌

1. 浙江大学医学院附属第一医院结直肠外科，浙江 杭州 310003

2. 浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科，浙江 杭州 310003

颅内转移一般发生在癌症的终末期。肠癌患者发生颅内转移的比例为0.06%~4.00%［1］，但由于颅内转移前期无典型临床表现，其发生率可能被低估。随着肠癌患者生存期的延长和影像诊断技术的进步，颅内转移的发生率有逐年升高的趋势［2］。文献报道大多数肠癌颅内转移是异时性出现，并且常伴有肺转移和肝转移［1］。肠癌颅内转移患者预后不良，中位生存期仅为3~6个月［3-4］。

颅内转移患者通常采用综合治疗策略，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等［5］。其中，临床上最常使用的是化疗，但由于血脑屏障的存在，化疗效果十分有限［6］。因此，人们对新的方法如免疫治疗寄予厚望。免疫治疗在黑色素瘤患者和非小细胞肺癌患者的脑转移中显示出良好疗效，并且安全性可控［7］。由于免疫检查点抑制剂一般不能穿过血脑屏障，因此对颅内病变的治疗需要考虑免疫细胞如何通过受损区域的血脑屏障，并且需要重塑免疫系统［8］。此外，Zang等［9］报道脑转移灶的微环境与肝、肺等其他靶器官的微环境存在明显差异，颅内转移灶的细胞外基质中富含腱糖蛋白、层粘连蛋白等蛋白质和硫酸乙酰肝素、透明质酸等聚糖。Sun 等［10］报道颅内转移灶也与原发肿瘤部位的分子谱表达区别甚大，前者同源重组缺陷和错配修复缺陷的突变比例更高。Roussille等［11］报道肠癌颅内转移患者具有丰富的T 淋巴细胞浸润，并且PD-L1 在肿瘤间质细胞上过度表达。这些结果提示对肠癌颅内转移患者进行免疫治疗值得探索。本文回顾性分析一例采用PD-1 单抗治疗取得了良好疗效的dMMR/MSI-H/TMB-H 型肠癌颅内转移患者资料，以供同行参考。本研究方案通过浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会审查［2023 伦审研第（0927）号］，并获得患者知情同意。

1 临床资料

1.1 病历摘要

患者男性，70 岁，因“间断性右上腹疼痛2 周”于2021年4月12日在浙江大学医学院附属第一医院就诊。入院时患者体温36.6 ℃，脉搏64 次/min，呼吸20 次/min，血压128 mmHg/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，体重67 kg，体质指数24.6 kg/m2，一般体力状况ECOG评分1分。患者两周前无明显诱因下出现右上腹疼痛，间断性发作，休息后缓解，在外院行全腹增强CT 发现升结肠占位病变，本院进一步肠镜检查发现升结肠近肝曲见菜花环状肿块，占肠腔一周（图1A），活体组织病理学检查提示中分化腺癌（图1B）。入院后肺部平扫CT 检查发现两肺小结节，右侧胸膜增厚，主动脉和冠状动脉钙化灶。肿瘤标志物CEA为26.4 ng/mL，血常规、肝功能等检查未见明显异常。患者既往有高血压病史20年，平素口服缬沙坦氢氯噻嗪片每日1 片，血压控制尚可。

图1 本例患者术前肠镜检查及病灶活体组织病理学检查结果Figure 1 Preoperative colonoscopy and histopathological examination of the patient

1.2 诊断、治疗及转归

综合患者临床表现及各项检查结果，临床诊断为ⅡA 期升结肠癌（cT3N0MO），入院诊治过程见图2。排除手术禁忌后于2021年4月20日行经腹腔镜右半结肠癌根治术和肠粘连松解术。术后病理学检查结果提示隆起型中-低分化腺癌，肿瘤大小约14 cm×8 cm×4 cm，浸润深度达浆膜下层，有脉管瘤栓及神经侵犯，肠周淋巴结总共27 枚，其中1 枚见癌转移，免疫组织化学检查结果为MSH2 阳性、MSH6 阳性、MLH1 阴性、PMS2阴性。根据美国癌症联合委员会TNM 分类系统，最终确定肿瘤分期为ⅢB 期（pT3N1M0）。患者接受了四个周期的XELOX 方案辅助化疗（每三周一次）：第1 天，静脉注射奥沙利铂130 mg/m2，第1~14 天，每日两次口服卡培他滨1000 mg/m2。化疗过程顺利进行，无不可耐受的治疗相关不良反应。

图2 本例结肠癌脑转移患者诊断和治疗时间轴Figure 2 Diagnosis and treatment timeline of the patient

2022年4月患者出现记忆减退，主要为近事记忆下降，计算力下降，无头晕头痛，无视物模糊，无恶心呕吐等不适。头颅MRI 显示左侧颞叶有一个直径为2.8 cm×2.5 cm 的孤立性圆形病变，并在其周围形成T1和T2信号脑水肿带（图3A、B）。肿瘤标志物检测CEA 为8.2 ng/mL，其余检查无殊，未见其他部位复发征象。排除禁忌后于2022年7月11日行幕上深部胼胝体肿瘤切除术，术中见左侧颞叶灰红色肿瘤，血供丰富，边界尚清，术中病灶活体组织病理学检查提示肠癌转移灶，显微镜下全切肿瘤。术后病理学检查结果为左侧颞叶肠型腺癌伴坏死，免疫组织化学检查结果为MSH2 阳性，MSH6 阴性，MLH1 阴性，PMS2阴性。结合病史、形态学及免疫组织化学检查，符合肠癌转移特点（图3C）。术后复查无肿瘤残余，2022年8月，该患者再次接受了四个周期的奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案辅助化疗，治疗结束后密切随访。

图3 本例患者头颅MRI检查及脑转移灶活体组织病理学检查结果Figure 3 Head MRI scan and histopathological examination results

2022年11月20日患者常规复查头颅MRI 显示：左颞叶肿瘤切除术后改变，术区明显强化，邻近左侧额颞部脑膜及颅骨明显强化。幕上脑室扩大，轻度脑积水，考虑肿瘤复发（图4A~C）。随后全身PET-CT 检查证实了这一结果，同时肿瘤标志物CEA升高至19 ng/mL（图5）。患者接受了全套基因检测，结果显示BRAF、KRAS和NRAS基因型为野生型，MSI-H 并伴有TMB-H，肿瘤突变负荷为77.7 muts/Mb。患者于2022年11月25日开始每三周静脉注射PD-1 单克隆抗体（帕博利珠单抗）200 mg。经过四个周期的免疫治疗，复查头颅MRI 显示肿瘤消退，达到了临床完全缓解（图4D~F），全腹增强CT 提示结肠术后改变，腹腔未见肿瘤复发。免疫治疗每三周规律进行，无减量延期，至今已完成了16个周期。患者在免疫治疗期间无乏力、食欲不佳、体重减轻等不良反应，仅出现1~2 级皮疹，常见不良反应事件评价标准分级为1 级。2023年7月1日患者出现右上腹痛，考虑慢性胆囊炎发作，予熊去氧胆酸胶囊保守治疗后腹痛症状，缓解。治疗期间定期复查患者CEA 水平逐步下降，在免疫治疗第10 个周期后恢复至正常（图5），随访至2023年10月患者肿瘤未见复发。

图4 患者免疫治疗前后头颅MRI变化Figure 4 MRI images before and after immunotherapy

图5 患者治疗期间血清癌胚抗原水平变化Figure 5 Changes of serum carcinoembryonic antigen levels during the treatment

2 讨 论

本文资料系一例罕见 的 dMMR/MSI-H/TMB-H型肠癌合并脑实质病变的病例。dMMR 是指参与DNA 核苷酸配对错误纠正的四种酶（MLH1、PMS2、MSH2 或MSH6）中至少有一种缺失，导致癌细胞基因组中积累了成百上千个单核苷酸变异以及小的DNA片段的插入或缺失。这种高度突变的基因组可能导致突变相关新抗原的形成，而这些新抗原可以被免疫系统识别为外来抗原［12］。Sun 等［10］对23 例结直肠癌患者的原发性和转移性脑肿瘤进行了全外显子组测序，发现这些颅内转移灶富含DNA 损伤修复缺陷的突变特征，这表明广泛的DNA 损伤可能有利于颅内转移的建立。然而，dMMR原发性结直肠癌患者的颅内转移率似乎并不高，已有研究表明，dMMR 结直肠癌的脑转移风险有降低的趋势［13］。因此，目前对于结直肠癌的dMMR 状态是否导致了颅内转移的发展尚无定论。本文病例原发病灶及颅内转移病灶免疫组化检测均提示为错配修复缺陷，且原发结肠肿瘤病灶高通量测序结果提示其为TMB-H（肿瘤突变负荷为77.7 muts/Mb），遗憾的是未能对其脑转移病灶进行重复测序，因此无法将原发病灶与颅内转移病灶的突变情况进行对比。

颅内转移在肠癌中的发生率较低，但预后极差，颅内转移的出现是结直肠癌终末期的一种表现［14］。由于药物难以穿透血脑屏障，颅内转移对传统全身系统治疗（化疗及靶向治疗）反应欠佳［15］。随着免疫治疗的出现，颅内转移患者迎来了新的希望。一项针对10 例接受PD-1 单克隆抗体（帕博利珠单抗）治疗的高级别胶质瘤患者的小型研究表明，尽管帕博利珠单抗在脑脊液中的浓度只有血清的9/1000，免疫治疗仍然表现出积极的抗肿瘤作用，从这些患者的脑脊液中分离的T淋巴细胞显示出了显著的PD-1阻断效应，治疗前后T淋巴细胞表面PD-1从39.3%降至3.8%［16］。此外，另一项研究也提示，尽管颅内转移组织缺乏树突状细胞的抗原提呈作用，但中枢神经系统肿瘤中可以表达FMS 样酪氨酸激酶3 配体，可以分化和募集树突状细胞来增强中枢神经系统内的免疫反应。尽管这些研究均非肠癌颅内转移病例，但提示肠癌颅内转移可能从免疫治疗中获益［17］。在KEYNOTE 177研究中，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H 患者的客观缓解率为43%［18］，相比化疗组的中位生存时间36.7 个月，免疫治疗组在该研究随访的44.5 个月后患者依然处于持续的生存状态［19］。基于KEYNOTE-158 的免疫治疗也被美国食品药品监督管理局批准用于TMB-H肿瘤［20］。此外，美国食品药品监督管理局已经批准PD-1 用于治疗dMMR/MSI-H 的实体肿瘤［12］。本文病例为dMMR/MSI-H/TMB-H 表型，免疫疗法能使该表型晚期肠癌患者长期生存，通过帕博利珠单抗单药治疗，本病例实现了临床完全缓解，生存及生活质量均得到极大的提高。

然而，临床需要认识到免疫疗法的局限性，包括潜在的免疫相关不良事件、发生耐药以及某些患者可能缺乏对治疗的反应。进一步研究应着眼于寻找肿瘤生物标志物，以便临床选择最适合从免疫疗法中获益的患者。

志谢研究得到国家自然科学基金（82373428）和浙江省自然科学基金（Z21H160023）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82373428),and Natural Science Foundation of Zhejiang Province (Z21H 160023)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

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