NIPT 提示胎儿性染色体非整倍体疾病高危孕妇的产前诊断及妊娠选择

姚静怡，冯树人，谢晓媛，刘霞

常见性染色体疾病异常包括性染色体单体（45,X）、性染色体三体（47,XXX、47,XXY 及47,XYY）、各种形式的嵌合型性染色体异常以及性染色体微缺失微重复，其在新生儿中的发生率为1/1 200～1/400，胎儿期的发生率高达1/435[1]。与常规筛查的染色体非整倍体疾病（21-三体综合征、18-三体综合征及13-三体综合征）不同，性染色体异常多表型轻微，如器官结构异常、行为异常、发育落后、第二性征发育不良等；有些患者可终生没有异常表型，如47,XXX 及47,XYY。因此，性染色体非整倍体（sex chromosomal aneuploidy，SCA）不属于严重的致死、致残或致愚疾病，而无创产前筛查（noninvasive prenatal testing，NIPT）提示胎儿SCA 高危的孕妇是否进行介入性产前诊断以及怀有SCA 患儿的孕妇的妊娠选择成为遗传咨询工作中的重点问题。本研究回顾性分析了在天津市妇女儿童保健中心（本中心）行NIPT 的单胎孕妇中提示胎儿SCA 高危的病例资料，以期为临床遗传咨询工作提供更多的信息及参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019 年12 月—2023 年2 月于本中心自愿进行NIPT 的12～22+6周单胎孕妇共23 804 例。排除标准：①夫妻之一有明确的染色体数目或结构异常；②1 年以内接受过异体输血、移植手术和干细胞治疗的孕妇；③接受免疫治疗的孕妇。所有孕妇均经检测前遗传咨询，充分告知其检测目的、检测范围、检测结果的意义以及检测的局限性。所有孕妇签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 NIPT 采集孕妇静脉血5 mL，采血后6 h 内分离血浆；采用胎儿染色体非整倍体（21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）在BGISEQ500 测序平台（均购于武汉华大基因科技有限公司）进行全基因组大规模平行测序。将测序数据与人类基因组参考序列（HG 19，NCBI build 36）进行比对：性染色体单体（45,X）高危报告提示胎儿性染色体偏少高危；性染色体三体（47,XXX、47,XXY 及47,XYY）高危报告提示胎儿性染色体偏多高危；具体结果反馈到NIPT 后负责遗传咨询的医生。

1.2.2 产前诊断、妊娠选择及分娩后追访 对NIPT 结果为SCA 高危的孕妇进行遗传咨询，建议行介入性产前诊断并转诊至合作产前诊断单位。所有孕妇均进行电话追访是否进行了产前诊断、诊断结果（以检测机构的遗传学检测报告为诊断依据）、妊娠选择及妊娠结局。所有信息同时查询天津市妇幼信息网的追访信息以及新生儿出生信息作为辅证。针对拒绝介入性产前诊断的孕妇，进行妊娠期超声监测追访以及分娩后半年内婴儿生长发育情况追访，包括婴儿身高、体质量是否正常，外生殖器是否正常，以及神经发育是否正常（抬头、翻身及独坐）。

1.2.3 SCA 诊断标准 胎儿介入性产前诊断的染色体核型分析或胎儿分娩后染色体核型分析为SCA 诊断标准。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0 统计学软件进行处理。定性资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法。所有检验均以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2019 年12 月—2023 年2 月共有23 804 例孕妇在本中心进行NIPT，检测成功23 730 例，检测失败74 例（胎儿游离DNA 浓度低以及多次建库处于灰区）。23 730 例NIPT 报告中，提示SCA 高危病例72 例（47,XXX 高危13 例，47,XXY 高危15 例，47,XYY 高危6 例，45,X 高危38 例），NIPT 筛查阳性率为0.30%（72/23 730）。

2.1 NIPT 提示高危孕妇的产前诊断情况44 例（61.11%）接受了介入性产前诊断，均进行羊膜腔穿刺；28 例（38.89%）拒绝进行介入性产前诊断，其中2例（2.78%）经NIPT 检测后在本中心接受遗传咨询后于妊娠晚期失访，其余26 例选择妊娠期间系统超声监测和常规产科检查。

2.2 接受介入性产前诊断的孕妇情况44 例中确诊SCA 25 例，NIPT 筛查SCA 的阳性预测值为56.82%（25/44），其中1 例NIPT 提示胎儿性染色体偏少高危，经羊膜腔穿刺确诊胎儿核型为46,XX(67%)/47,XXX(33%)（性染色体偏多），见表1。确诊SCA 者终止妊娠12 例，继续妊娠的13 例均足月活产,并于分娩后6 个月时追访，婴儿生长发育正常。19 例胎儿经产前诊断确诊染色体核型正常的病例中，仅1 例孕妇进行染色体核型检测，为低比例的SCA 嵌合体[45,X（26%）/46,XX（74%）]，余18 例孕妇未进行染色体检测，且胎儿分娩后也未对胎盘组织进行染色体分析。

表1 NIPT 提示不同SCA 类型高危的介入性产前诊断情况

2.3 未行介入性产前诊断孕妇的追访情况除2例妊娠晚期失访者外，26 例追访后发现，2 例NIPT提示45,X 高危者中1 例妊娠19 周自然流产，1 例因妊娠20 周超声发现胎儿胸腔积液、脐膨出引产，此2 例均未作相关遗传学检测；另24 例妊娠期超声未见异常，均足月活产，分娩后6 个月时追访：2 例失访；1 例婴儿因生殖器问题（隐睾）行染色体核型分析，确诊47,XXY；1 例婴儿因母亲妊娠期NIPT 提示SCA 高危行染色体核型分析，结果正常；其余20 例未进行胎儿分娩后染色体核型确认，截至追访时生长发育正常，外生殖器未见明显异常。

2.4 不同SCA 高危类型的NIPT 阳性预测值及终止妊娠率比较接受介入性产前诊断的44 例孕妇中，性染色体三体综合征（47,XXX、47,XXY、47,XYY）之间的阳性预测值比较，差异均无统计学意义（47,XXX vs.47,XYY，P=0.375；47,XXY vs.47,XYY，P=1.000；47,XXX vs.47,XXY，P=1.000）；NIPT 针对性染色体三体综合征的总体阳性预测值为95.45%（21/22），针对性染色体单体综合征的阳性预测值为13.64%（3/22），2 组比较差异有统计学意义（χ2=29.700，P＜0.001）。经电话追访以及在新生儿分娩情况辅证下，47,XXY 和45,X 者均终止了妊娠，47,XXX 和47,XYY 的终止妊娠比例稍低，分别为20%和40%，见表2。

3 讨论

由于介入性产前诊断存在一定的风险，且SCA 的表型特征较21-三体综合征等轻微，使得一些孕妇在是否进行产前诊断、是否继续妊娠的选择上很纠结，故需要相关遗传咨询工作中关注孕妇的需求和心理预期，做好相关问题的告知和解释工作。

3.1 NIPT 检测胎儿SCA 的阳性预测值及造成假阳性的原因NIPT 对于常见染色体非整倍体疾病——21-三体综合征、18-三体综合征及13-三体综合征具有较高的敏感性和特异性，但对于性染色体异常的阳性预测值只能达到30%～50%[2-6]，波动范围较大。2023 年Shear 等[7]的荟萃分析显示NIPT 对47,XXX 的阳性预测值为61.6%，47,XYY 为100%，47,XXY 为97.7%，45,X 为14.5%。这与本研究结果（47,XXX 为100%，47,XXY 为100%，47,XYY 为83.33%，45,X 为13.64%）相似。此外，本研究性染色体三体综合征的总体阳性预测值高于性染色体单体综合征的阳性预测值（95.45%vs 13.64%，P＜0.001），这与王燕等[2]的结果一致。由此推测NIPT 提示性染色体偏多高危时更具有临床意义。NIPT 假阳性的原因主要涉及孕妇本身染色体异常以及限制性胎盘嵌合等[8-10]。本研究发现1 例NIPT 提示性染色体偏少（45,X高危）的孕妇，其染色体核型为嵌合型[45,X（26%）/46,XX（74%）]，而胎儿染色体核型正常。因此在遗传咨询中应注意NIPT 定性为筛查，存在假阳性，建议NIPT提示SCA 高危的孕妇进行产前诊断，明确胎儿染色体核型。

3.2 是否合并妊娠期超声异常文献统计NIPT提示SCA 高危孕妇的产前诊断率通常在70%～80%之间[2-3,5,11]，推测可能与NIPT 检测后遗传咨询质量、孕妇的妊娠期超声监测情况、夫妻双方年龄、文化程度等有关。本研究NIPT 提示胎儿SCA 高危孕妇的产前诊断率为61.11%（44/72），与2018 年熊诗诣等[3]报道的76.74%（66/86）相比略低，可能与本研究中28 例拒绝介入性产前诊断的孕妇中24 例妊娠期超声始终未发现异常有关，同时还有2 例NIPT 提示45,X 高危的不良妊娠结局病例，其超声异常发生在产前诊断之前，因而未进行产前诊断。通常羊膜腔穿刺最晚时间为妊娠25 周，在这个时间节点之前胎儿的超声监测是否发现异常以及异常的类型和程度，也是遗传咨询中孕妇选择产前诊断还是引产后遗传学检测的关键点。

3.3 妊娠SCA 患儿孕妇的妊娠选择SCA 是临床表型相对较轻的一组染色体疾病，基于医学伦理考虑对于其风险是否在NIPT 结果中予以报告仍存有争议[12]。同时由于NIPT 技术的出现，SCA 患儿的产前检出率显著升高，真阳性病例的妊娠选择也备受关注。So 等[13]对香港399 例SCA 病例进行研究发现，一半以上的孕妇选择终止妊娠，总体终止妊娠率为55.6%。本研究中经介入性产前诊断确诊胎儿为SCA的孕妇有48%（12/25）选择终止妊娠，这与So 等[13]的研究结果相似。此外，本研究显示不同类型的SCA终止妊娠率不同，47,XXX 和47,XYY 较45,X 和47,XXY 更倾向于继续妊娠，这可能与45,X 和47,XXY存在更多的性发育问题、生育问题（卵巢早衰和无精子症[14-15]）、精神和社会问题有关。SCA 嵌合体类型中异常染色体细胞系的比例是孕妇决定是否继续妊娠的重要参考因素[16]，但不是唯一因素。本研究中1 例胎儿诊断为45,X(25%)/46,XX(75%)，孕妇选择继续妊娠，而1 例45,X(10%)/46,XX(90%)，孕妇却选择了引产。另有研究发现，孕妇的年龄、不良孕产史、文化程度以及家庭经济收入也是妊娠SCA 患儿孕妇的妊娠选择影响因素[17]。因此遗传咨询工作需要在充分告知的情况下，建议夫妻双方充分评估对后代的期待值以及风险承受能力进行妊娠选择。

3.4 SCA 高危人群的持续监测及SCA 患儿的健康管理SCA 患儿的健康管理工作需要早诊断，才能早监测、早干预，这就涉及到SCA 高危人群的持续监测，这包括SCA 高危胎儿的产前诊断以及未作产前诊断SCA 高危儿分娩后或流产后的遗传学检测。本研究中这两部分人群的情况是：13 例产前诊断确诊为SCA 的患儿分娩后生长发育正常（截至6 个月追访时），更多的数据还需要持续追踪，特别是与青春期发育相关的数据；28 例拒绝介入性产前诊断的孕妇中，91.67%（22/24）没有进行婴儿染色体核型分析（截至追访时），仅2 例进行确诊（其中1 例因分娩后发现隐睾行染色体核型检测，为47,XXY（真阳性病例），这说明高危人群的持续监测需要将妊娠期情况和儿童生长发育检测联系起来，形成闭环管理。

因此，对SCA 的遗传咨询工作要围绕确诊方式的选择，确诊后是否终止妊娠、SCA 患儿的生长发育监测和干预，以及生育指导工作3 个方面进行，要对不同性染色体异常可能会引起患儿性器官发育不良，并可能伴有其他脏器功能异常、智力低下、精神障碍等临床表现[15,18-21]充分告知，以便能够让孕妇充分了解产前诊断的必要性，全面考虑妊娠选择，妊娠期超声监测，以及更多的SCA 患儿能够被纳入健康管理工作。对未行介入性产前诊断且发生流产或畸形胎儿，应积极建议进行染色体核型分析、拷贝数变异测序（CNV-seq）等相关遗传学检测[20]，以便进行再次妊娠前及妊娠期的指导。特纳综合征患者在各生命周期可能发生多种并发症，并累及多个器官，参照《特纳综合征中国专家共识（2022 年版）》[14]和《特纳综合征诊治专家共识》[21]建议对其多学科联合诊治，持续管理。而其他类型SCA 的健康管理也能为遗传咨询提供更多数据参考。

综上，NIPT 提示胎儿SCA 高危的遗传咨询应全面谨慎，同时针对胎儿确诊为SCA 而选择继续妊娠以及拒绝产前诊断的孕妇，应提供完善的妊娠期产检监测，以及胎儿分娩后的生长发育监测、健康管理。