瑞马唑仑对老年患者无痛支气管镜检查的麻醉效果影响

张学湖 徐振东 陈佩佩 熊俊成 潘宗怀

[摘要] 目的 探讨瑞马唑仑对老年患者无痛支气管镜检查的麻醉效果和术后认知功能影响的研究。方法 选取温州市人民医院收治的90例行无痛支气管镜检查患者，随机分为对照组45例和观察组45例。对照组患者给予丙泊酚静脉泵注，观察组患者给予瑞马唑仑静脉泵注。监测患者平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）。比较诱导后生效时间、停药后苏醒时间及出院时间。采用简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、听觉词语学习测试（auditory word learning test，AVLT）、形状连线测试（shape connection test，STT）、动物语言流畅性测试（animal language fluency test，AFT）评估患者认知功能。应用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清中P物质（substance P，SP）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）浓度。结果 与对照组比较，观察组患者的MAP在T2、T3时间点，差异有统计学意义（P<0.05）；HR在T2、T3、T6时间点，差异有统计学意义（P<0.05）。SpO2在T2、T3时间点，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的苏醒时间和出院时间均短于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组比较，观察组患者术后1d的MMSE、STT及AFT评分均明显升高（P<0.05）；观察组患者血清中SP、PGE2及NE水平明显降低，IL-6、TNF-α及CRP水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组不良反应发生率为17.78%，观察组不良反应发生率为8.89%，两组比较差异有统计学意义（c2=7.654，P=0.031）。结论 瑞马唑仑用于老年患者无痛支气管镜检查术中血流动力学平稳，术后认知功能影响较小，且抑制炎性因子释放、抑制疼痛介质的分泌，值得临床推广使用。

[关键词] 瑞马唑仑；无痛支气管镜；麻醉效果；认知功能；炎症因子

[中图分类号] R743    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.016

Effect of remimazolam on anesthetic efficacy of painless bronchoscopy in elderly patients

ZHANG Xuehu， XU Zhendong， CHEN Peipei， XIONG Juncheng， PAN Zonghuai

Department of Anesthesiology， Wenzhou People’s Hospital， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of remimazolam on anesthetic effect and postoperative cognitive function during painless bronchoscopy in elderly patients. Methods A total of 90 patients with painless bronchoscopy admitted to Wenzhou People’s Hospital were selected. And randomly dividing into 45 patients in control group， 45 patients in observation group. The control group was given propofol， and the observation group was given remimazolam. Mean arterial pressure （MAP）， heart rate （HR）， and blood oxygen saturation （SpO2） were monitored. Effective time after induction， recovery time after withdrawal and discharge time were compared. Patient’s cognitive function was assessed using the mini-mental state examination （MMSE）， auditory word learning test （AVLT）， shape connection test （STT）， and animal language fluency test （AFT）. Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） was used to determine substance P （SP）， C-reactive protein （CRP）， noradrenaline （NE）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） in serum， interleukin （IL）-6 and prostaglandin E2 （PGE2） concentrations. Results Compared with the control group， the MAP of the observation group patients at time points T2 and T3 showed statistically significant differences （P<0.05）; HR was especially significant at T2， T3 and T6 periods （P<0.05）. SpO2 at T2 and T3 （P<0.05）. The awakening time， discharge time of the observation were shorter than control （P<0.05）. At 1 day after surgery， the MMSE score， STT score， AFT score were significantly higher （P<0.05）; The serum levels of SP， PGE2 and NE and IL-6， TNF-α and CRP were decreased in the control （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was 17.78% in control group and 8.89% in observation group （c2=7.654， P=0.031）. Conclusion Remazolam is used in painless bronchoscopy in elderly patients， intraoperative hemodynamics is stable， having little impact on postoperative cognitive function， and inhibits the release of inflammatory factors and the secretion of pain mediators， which is worthy of clinical use.

[Key words] Remimazolam; Painless bronchoscopy; Anesthetic effect; Cognitive function; Inflammatory factors

支气管镜在临床上广泛应用于肺部疾病的诊断和治疗，因其便捷、高效等特点备受呼吸科医生的青睐。但支气管镜是一种有创性操作，刺激强度大，临床监测患者常出现血氧降低、依从性下降及不适感强烈等表现。同时行气管镜检查的患者以高龄患者多见，常合并多种疾病，跨多个生理系统的功能下降，对应激反应耐受程度较差。在麻醉过程中，由于患者自身恐慌及麻醉藥物作用等因素，常表现为血流动力学波动明显，且术后认知功能恢复缓慢[1]。术后认知功能障碍是严重的神经系统后遗症，极大程度上增加患者医疗负担，增加住院天数，延缓术后康复，也提高了患者死亡率[2]。目前多项研究证实，高龄被认为是术后认知功能障碍的独立危险因素，在60岁以上人群中，发生该病的风险是中青年的2～8倍[3-4]。临床实际治疗中，选择合适的镇静或麻醉手段改善患者接受支气管镜的舒适性，提高治疗依从性及降低术后认知功能障碍是临床研究的重点。

瑞马唑仑是新型苯二氮䓬类药物，可抑制兴奋性神经元，具有起效和消除迅速、不在体内蓄积、代谢不依赖肝肾功能、不良反应少等特点[5]。目前国内已有瑞马唑仑在门诊内窥镜检查中的应用报道，不同程度显示了瑞马唑仑的优势[6-8]。本研究探讨瑞马唑仑对老年患者行无痛支气管镜诊疗的有效性和安全性，及其对老年患者术后认知功能的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取温州市人民医院2022年5月至2023年1月收治的90例老年患者，经临床诊断患者伴有呼吸系统疾病，且需行无痛支气管镜检查。纳入标准：①年龄60～80岁；②符合美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）Ｉ～Ⅱ级；③预计支气管镜检查时间<60min；④理解沟通能力正常，能配合完成认知功能检测。排除标准：①术前有严重心脑血管疾病，或合并肝脏、肾脏器质性疾病；②存在气道者呼吸困难，评估可能或以往曾发生过呼吸系统疾病；③检查过程中难以积极配合及交流障碍者；④检查前血流动力学不稳定，治疗前应用心血管类药物；⑤心电图提示：心率（heart rate，HR）<50次/min；⑥严重抑郁、焦虑者；⑦已知对本试验所用药物（如苯二氮䓬类、阿片类药物、氢化泼尼松等）过敏及使用禁忌者；⑧术前简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分<20分者。本研究征得全部受试者同意；本研究经温州市人民医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：KY-2022-090）。

采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组45例，选择相应镇静麻醉药，完成支气管镜检查。对照组中男28例，女17例，年龄62～77岁，平均（65.8±6.3）岁；平均体质量指数（22.8± 2.5）kg/m2；ASA分级Ⅰ级32例，Ⅱ级13例。观察组中男25例，女20例，年龄60～79岁，平均（64.8± 8.1）岁；平均体质量指数（23.6±3.1）kg/m2；ASA分级Ⅰ级30，Ⅱ级15。两组患者的基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2  方法

患者术前禁食6h，禁饮2h。入室后开放外周静脉通路，记录并监测两组患者的生命体征，面罩吸氧6L/min。平卧5min后，静脉滴注盐酸戊乙奎醚（批准文号：国药准字H20020606，生产单位：锦州奥鸿药业，规格：1mg∶1ml）0.01mg/kg和甲泼尼龙琥珀酸钠（批准文号：国药准字HC20160039，生产单位：南光化学制药股份有限公司，规格：以甲泼尼龙计40mg）40mg。麻醉诱导开始时给予瑞芬太尼（批准文号：国药准字H20030197，生产单位：宜昌人福药业，规格：以C20H28N2O5计1mg）0.1μg/（kg·min）泵注直至检查结束；诱导完成后置入鼻咽通气道，连接麻醉机（自主呼吸模式，氧流量3L/min），监测呼吸频率及呼气末CO2分压。由支气管镜检查孔注入2%的利多卡因3ml表面麻醉。

对照组：诱导时给予丙泊酚（批准文号：国药准字HJ20150655，生产单位：Fresenius Kabi AB，规格：20ml∶0.2g）0.5mg/（kg·min）静脉泵注，当Ramsay镇静评分≥4分时开始置入鼻咽通气道等操作，术中以2mg/（kg·h）静脉泵注维持。

观察组：诱导时给予瑞马唑仑（批准文号：国药准字H20200006，生产单位：宜昌人福药业，规格：以C21H19BrN4O2计25mg）0.1mg/（kg·min）静脉泵注，当Ramsay镇静评分≥4分时置入鼻咽通气道，开始支气管镜检查等操作，术中以1mg/（kg·h）静脉泵注维持，手术结束时给予静注氟马西尼（批准文号：国药准字H20055902，生产单位：江苏恩华药业，规格：5ml∶0.5mg）0.2mg。

若术中HR<50次/min，给予阿托品（批准文号：国药准字H34021900，生产单位：安徽长江药业有限公司，规格：1ml∶0.5mg）0.5mg；收缩压≤80mmHg（1mmHg=0.133kPa）时，结合临床实际情况，相应给予血管活性药物对症治疗。血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）下降至90%以下，以托下颌处理或撤出纤维支气管镜行面罩加压给氧。

1.3  观察指标

①记录患者麻醉前（即平静吸氧5min后）（T0）、麻醉诱导完成即刻（T1）、内镜进入声门即刻（T2）、检查过程中（即麻醉诱导完成后15min，T3）、镜检结束即刻（T4）、出室即刻（T5）、入恢复室时间（T6）的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、HR、SpO2。②记录患者诱导后生效时间、停药后苏醒时间及出院时间。③随访评估患者术前1d、术后1d及7d的认知功能。对患者的认知功能进行评估，评估内容主要包括MMSE、听觉词语学习测试（auditory word learning test，AVLT）、形状连线测试（shape connection test，STT）及动物语言流畅性测试（animal language fluency test，AFT）。④检测患者术前1d、手术结束时、术后1d血清中的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、P物质（substance P，SP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）浓度。

抽取两组患者术前1d、手术结束时、术后1d外周静脉血5ml，应用KH19A冷冻离心机（湖南凯达有限公司）以3500转/min速度离心10min。吸取上清液，去掉沉淀物质，置于-20℃冰箱中备用。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清中CRP、TNF-α、IL-6。上述试剂盒购自上海杏宜生物科技有限公司（批号：20200751、20200623、20210328）；SP、PGE2及NE试剂盒购自南京建成生物工程研究所（批号：20210117、20210532、Fg-t1321）。

1.4  安全性评价

记录患者术中呼吸抑制、心动过缓、低血压、呛咳及检查中断等不良反应的发生率。术后24h内恶心、呕吐、头痛、头晕、嗜睡等发生情况。若出现应及时进行对症治疗和处理。

1.5  统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用c2检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1&nbsp; HR、MAP、SpO2水平比较

两组患者的MAP在T0、T1、T5、T6时间点差异无统计学意义（P>0.05）。在T2、T3时间点差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的HR在T0、T1、T5时间点差异无统计学意义（P>0.05），在T2、T3、T6时间点差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的SpO2在T0、T1、T5、T6时间点差异无统计学意义（P>0.05），在T2、T3时间点差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  两组患者的麻醉生效时间、苏醒时间及出院时间比较

两组患者的麻醉生效时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者的苏醒时间和出院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  认知功能评估比较

两组患者术前1d、术后7d的MMSE、STT及AFT评分差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者术前1d、术后1d、术后7d的AVLT评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组比较，观察组患者术后1d的MMSE、STT及AFT评分均明显升高（P<0.05）。见表3。

2.4  血清中炎症因子及疼痛介质水平比较

两组患者血清中IL-6、TNF-α及CRP水平在术前1d、手术结束时比较差异无统计学意义（P>0.05）。术后1d，与对照组比较，观察组患者的IL-6、TNF-α及CRP水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者血清中SP、PGE2及NE水平在术前1d、手术结束时比较差异无统计学意义（P>0.05）。术后1d，与对照组比较，观察组患者血清中SP、PGE2及NE水平明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4、表5。

2.5  不良反应发生情况比较

两组患者常见不良反应：恶心、呕吐、头晕、注射痛、低血压等。对照组中恶心1例，头晕2例，注射痛4例，低血压1例；不良反应发生率为17.78%。观察组中恶心2例，头晕1例，低血压1例；不良反应发生率为8.89%。两组患者不良反应发生率比较，差异有统计学意义（c2=7.654，P=0.031）。

3  讨论

支气管镜在临床常用于诊断或治疗肺部疾病，因麻醉医师予以镇静、镇痛药物，术后可快速苏醒，提高了患者的依从性和满意度。无痛支气管镜检查常用的静脉麻醉镇静药物主要是丙泊酚、苯二氮䓬类药物、右美托咪定。丙泊酚适用于中度镇静，对患者的循环、呼吸有不同程度的抑制，对老年患者更甚，并且还有明显的注射痛[9]。苯二氮䓬类药物主要有镇静、催眠的作用，其中咪达唑仑是目前支气管镜诊疗中最常用的苯二氮䓬类药物。但肝肾功能障碍、老年、体质衰弱患者对咪达唑仑尤为敏感，且老年患者咪达唑仑的消除半衰期为1.8～6.4h，患者应用后一般认知水平恢复缓慢[10]。右美托咪定是重症监护和呼吸机患者常用的镇静类药物，在较大剂量时可能导致心率减慢，限制其在老年患者中的应用；且右美托咪定诱导时间长，起效时间相对较慢[11]。综上可知，丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定均在老年患者无痛支气管镜诊疗中存在一定不足。老年患者支气管镜诊疗的理想镇静药物应满足毒副作用小（心血管系统、呼吸系统及神经系统等毒性低）、诱导快、可滴定、患者用药后容易苏醒。瑞马唑仑通过作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体而产生中枢神经抑制作用。唑仑丙酸为其主要的代谢产物，该类产物几乎不具有药理活性，对肝肾功能毒性较小。它与GABA受体的亲和力是咪达唑仑的1/400，从而使瑞马唑仑的作用時间大大缩短[12]。本研究结果显示，患者应用瑞马唑仑后MAP、HR及SpO2的T2、T3、T4发生明显的变化，表明瑞马唑仑可降低患者血流动力学指标的不利影响。老年患者应用瑞马唑仑有较好的安全性。

支氣管镜属于侵入性检查，老年患者在检查中易产生紧张、恐惧等心理，降低了依从性，延误病情。瑞马唑仑作为镇静剂安全有效，具有起效快、失效快、长期使用后不易累积、较少引起心肺抑制等特点[13]。本研究结果表明，观察组患者的麻醉生效时间、苏醒时间及出院时间均明显低于对照组。提示在应用常规麻醉药物的基础上，予以瑞马唑仑可降低气道管理的工作量，加快患者苏醒和术后身体恢复，提高舒适度。气管镜检查容易诱发术后认知功能障碍，导致患者术后康复缓慢，增加死亡的风险。特异性拮抗剂氟马西尼可逆转瑞马唑仑的镇静作用，迅速恢复患者的意识运动，且对患者记忆存储无影响[14]。本研究结果显示，与对照组相比，观察组患者术后1d的MMSE、STT及AFT评分均明显升高，提示瑞马唑仑对患者术后认知功能影响小。

麻醉手术过程中应激创伤可促进机体释放大量的炎症因子，TNF-α、CRP、IL-6水平的高低直接反应机体的炎症水平；炎症介质分泌过高，将严重影响康复进程。研究显示，瑞马唑仑可引起IL-10水平升高，降低IL-6、TNF-α水平[15]。本研究结果显示，术后1d观察组患者的IL-6、TNF-α及CRP水平明显降低，提示瑞马唑仑可有效降低炎症介质释放。同时本研究进一步提示，在术后1d，与对照组相比，观察组患者血清中SP、PGE2及NE水平明显降低；提示联合用药可减少疼痛介质释放，降低患者疼痛程度，提升舒适度。老年人由于机体功能减退，身体组织和系统对药物耐受性较差，术中容易出现低血压、呼吸异常、术后头晕、恶心、呕吐等不良反应。本研究显示观察组患者不良反应发生率为8.89%显著低于对照组。瑞马唑仑镇静成功率较高，且起效快、患者恢复认知较快，未出现血压降低、头晕、恶心等不良反应事件，且未出现丙泊酚注射痛现象。

综上，瑞马唑仑用于老年患者无痛支气管镜检查，术中血流动力学平稳，术后认知功能影响较小；且可抑制炎性因子释放，抑制疼痛介质的分泌，值得临床推广使用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–02–08）

（修回日期：2024–01–09）