血清IMA、Hcy水平对缺血性脑白质病变诊断及评估病情的价值

王宏宇， 田齐

缺血性脑白质病变（white matter ischemic lesions，WMIL）是常见的脑小血管病，以影像学上脑白质疏松为特征。轻度WMIL多无明显临床症状，一般不易被发现；而中重度WMIL所导致的认知功能障碍往往不可逆，同时也造成阿尔茨海默病、脑卒中等发病风险增加［1，2］。目前，WMIL发病的机制尚不十分清楚，临床上缺乏疾病相关的血清标志物。脑白质对血运障碍的敏感性高，局部缺血会损伤脑白质髓鞘和少突胶质细胞并导致WMIL的发病。脑缺血的发生与同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代谢异常有关，也伴随缺血修饰白蛋白（ischemiamodified albumin，IMA）的生成增多。有研究报道血清IMA和Hcy对诊断脑梗死及评估神经缺损严重程度具有确切价值［3，4］。本研究将分析血清IMA、Hcy与WMIL发病及病情的关系，旨在发现诊断WMIL、评估WMIL病情严重程度的血清标志物。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2020年3月―2022年6月期间在我院确诊为WMIL的89例患者作为研究的WMIL组，纳入标准：（1）符合WMIL的诊断标准［5］；（2）临床资料完整。排除标准：（1）本次入院经头部MRI或CT证实合并脑梗死或脑出血；（2）既往有脑梗死、脑出血、脑外伤、脑肿瘤病史；（3）其他原因如中毒代谢、遗传、感染、肿瘤等导致的脑白质病变；（4）合并肝肾功能、心功能不全；（5）正在使用维生素B12、叶酸等影响Hcy代谢药物。取同期头部MRI检查结果正常、性别及年龄与WMIL患者匹配的75例志愿者作为对照组。

1.2 分析指标

1.2.1 一般临床资料 查阅WMIL患者的病历资料，登记以下信息：性别、年龄、高血压史、2型糖尿病史、冠心病史、吸烟史。

1.2.2 血清指标 查阅WMIL患者的病历资料，登记以下血清指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、IMA、Hcy、尿酸（UA）、C反应蛋白（CRP）、空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。上述指标均采用贝克曼 AU5400 全自动生化分析仪检测。

1.2.3 影像学检查 采用GE Signa ExciteII型核磁共振进行头部MRI检查，参照指南进行脑室周围白质病变（periwentricular white matter lesions，PWML）及深部脑白质病变（deep white matter lesions，DWML）的评价。PWML评分标准如下：无病灶者为0分，病灶呈帽状为1分，病灶呈晕圈样、周边光滑为2分，病灶累及深部脑白质、形状不规则且连成片状为3分；DWML评分标准如下：无病灶者为0分，病灶呈点状为1分，病灶形状不规则或小面积融合为2分，病灶呈大面积融合成片为3分。得分<3为轻度WMIL，得分≥3分为中重度WMIL。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学处理，计量资料进行正态性检验，正态分布的计量资料以（）表示、两组间比较采用独立样本t检验，偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示、2组间比较采用非参数秩和检验；WMIL发病及严重程度的影响因素采用Logistic回归分析；IMA、Hcy对WMIL、中重度WMIL的诊断价值采用ROC曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 WMIL组与对照组一般资料及实验室指标的比较 WMIL组高血压比例、2型糖尿病比例、UA水平、IMA水平、Hcy水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组间年龄、性别、冠心病史、吸烟史及TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、CRP、FBG、BUN比较的差异无统计学意义（P>0.05）（见表1）。

表1 WMIL组与对照组一般资料及实验室指标的比较

2.2 WMIL发病影响因素的Logistic回归分析 以是否患有WMIL为自变量（不患WMIL=0、患WMIL=1），以高血压（否=0、是=1）、2型糖尿病（否=0、是=1）、UA水平（连续变量）、IMA水平（连续变量）、Hcy水平（连续变量）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，高血压、IMA、Hcy进入方程，结果如下：高血压、IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL发病的影响因素（P<0.05）（见表2）。

表2 WMIL发病影响因素的Logistic回归分析

2.3 血清IMA及Hcy诊断WMIL的ROC曲线分析 血清IMA及Hcy诊断WMIL的ROC曲线见图1，曲线下面积分别为0.789（95%CI0.719~0.859，P<0.05）、0.776（95%CI0.705~0.848，P<0.05），截断值为61.73 U/ml（敏感度78.67%、特异度73.03%）、13.26 μmol/L（敏感度73.33%、特异度74.16%）。

图1 血清IMA及Hcy诊断WMIL的ROC曲线

2.4 WMIL组中轻度患者与中重度患者一般资料及实验室指标的比较 WMIL组中重度患者高血压比例、2型糖尿病比例、IMA水平、Hcy水平均高于对照组，HDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；WMIL组中轻度患者与中重度患者其他一般资料及实验室指标比较的差异无统计学意义（P>0.05）（见表3）。

表3 WMIL组中轻度患者与中重度患者一般资料及实验室指标的比较

2.5 WMIL病情严重程度影响因素的Logistic回归分析 以WMIL病情严重程度为自变量（轻度WMIL=0、中重度WMIL=1），以高血压（否=0、是=1）、2型糖尿病（否=0、是=1）、HDL-C水平（连续变量）、IMA水平（连续变量）、Hcy水平（连续变量）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，IMA、Hcy、高血压进入方程，结果如下：高血压、IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL病情严重程度加重的影响因素（P<0.05）（见表4）。

表4 WMIL病情严重程度影响因素的Logistic回归分析

2.6 血清IMA及Hcy诊断中重度WMIL的ROC曲线分析 血清IMA及Hcy诊断中重度WMIL的ROC曲线见图2，曲线下面积分别为0.868（95%CI0.794~0.942，P<0.05）、0.895（95%CI0.826~0.964，P<0.05），截断值为76.56 U/ml（敏感度75.00%、特异度81.63%）、16.89 μmol/L（敏感度87.50%、特异度87.76%）。

图2 血清IMA及Hcy诊断中重度WMIL的ROC曲线

3 讨论

WMIL的损害多发生在皮质下、深部脑白质及脑室旁，容易造成皮质及皮质下的联络纤维发生损伤，进而出现隐匿性认知功能下降、情绪改变等临床症状，严重时增加阿尔茨海默病、缺血性脑卒中发生风险，影响患者的工作和生活、也增加社会的医疗负担［6，7］。尽管近些年关于WMIL的分子生物学研究不断深入，缺血缺氧、氧化应激、炎症反应、内皮功能障碍、β淀粉样蛋白沉积等被证实与WMIL的发病密切相关［8-10］，但具体的分子机制尚不完全清楚，临床上缺乏诊断WMIL、评估WMIL病情严重程度的标志物，主要依靠影像学检查进行WMIL的诊断及病情评估。

根据WMIL发病机制的研究，缺血缺氧标志物、炎症标志物、氧化应激标志物有望成为诊断WMIL的标志物［11，12］。有临床研究报道血清载脂蛋白AI、载脂蛋白B、S100β蛋白的变化是WMIL发病的影响因素［13，14］。本研究对WMIL患者和对照志愿者的一般资料及实验室指标进行了比较，WMIL组患者的高血压比例、2型糖尿病比例、UA水平、IMA水平、Hcy水平均更高，经Logistic回归分析证实IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL发病的影响因素。根据这一结果，IMA和Hcy可能成为诊断WMIL、评估WMIL严重程度的血清标志物。基于此，本研究也围绕IMA和Hcy展开了进一步探索。

IMA由血清白蛋白通过缺血组织、经缺血修饰后产生，作为缺血缺氧标志物被用于临床；在心肌梗死、缺血性脑卒中等缺血性疾病的发生发展过程中IMA生成增多，血清IMA是评价心肌梗死、缺血性脑卒中病情的标志物［3，15］。Hcy是甲硫氨酸代谢循环的副产物，高Hcy血症是发生心脑血管疾病的危险因素，异常升高的Hcy通过刺激炎症反应、氧化应激以及诱导内皮功能障碍参与心肌梗死、缺血性脑卒中的发病［4，16］。本研究的分析证实IMA和Hcy升高与WMIL的发病相关，与既往基础研究中缺血缺氧、炎症反应、氧化应激以及内皮功能障参与WMIL发病的结果一致。

轻度WMIL通常无特征性临床表现，而中重度WMIL会出现认知功能下降、情绪改变等症状，同时也是发生阿尔茨海默病、缺血性脑卒中的影响因素［17-19］。因此，准确评估WMIL病情、早期诊断中重度WMIL对指导临床诊疗、改善临床预后具有重要意义。本研究通过头部MRI评价WMIL的病情，比较不同病情严重程度WMIL患者一般资料、实验室指标的差异并进行Logistic回归分析可知：IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL病情严重程度加重的影响因素，提示IMA和Hcy水平升高不仅参与WMIL的发病、还参与WMIL病情加重，促进轻度WMIL进展为中重度WMIL。

最后，根据组间比较的结果及Logistic回归分析的结果，本研究将IMA和Hcy作为血清标志物进行了ROC曲线分析，两项指标既对WMIL具有诊断价值、也对WMIL的病情严重程度具有评估价值，提示血清IMA和Hcy是诊断WMIL、评价WMIL病情严重程度的标志物。

综上所述，血清IMA、Hcy升高与WMIL发病及病情加重相关，检测血清IMA、Hcy水平对WMIL及中重度WMIL具有诊断价值。这为今后发现新的WMIL标志物提供了临床研究依据。

伦理学声明：本研究方案经由河北北方学院附属第一医院审批（批号：W2023030），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王宏宇负责研究设计、研究对象的入组及资料收集、论文撰写；田齐负责数据录入、统计学分析。