激素序贯疗法联合免疫球蛋白治疗儿童川崎病的效果

2024-02-28丁建华

河南医学研究 2024年2期

丁建华

(开封市儿童医院儿科内三科,河南开封 475200)

川崎病是儿童常见的急性自限性血管炎,病程呈自限性,多数患儿预后良好,但少部分可伴发冠状动脉病变,严重时可出现后天性心脏病,早期治疗十分重要。免疫球蛋白是治疗儿童川崎病主要药物之一,能够减轻患儿症状,抑制或减少冠状动脉病变的发生[1]。目前免疫球蛋白第2次冲击治疗广泛用于免疫球蛋白无应答的川崎病患儿中,但仍有部分患儿治疗效果不佳[2]。糖皮质激素可通过多种信号通路起到抗炎作用,进而减少川崎病引起的心血管损害,有利于改善患儿预后[3-4]。激素序贯疗法是通过调整糖皮质激素的用法用量,保证药物治疗效果,并减少药物剂量,进而减少不良反应发生风险。结合激素序贯疗法的特点,本研究观察激素序贯疗法联合免疫球蛋白治疗儿童川崎病的临床效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经医院医学伦理委员会审核批准,前瞻性选择2022年1—12月医院收治的100例经免疫球蛋白治疗无应答的川崎病患儿。患儿家属签署知情同意书。纳入标准:川崎病符合《儿科学(第9版)》[5]中相关标准;发热5～10 d;年龄≤6岁。排除标准:入组前接受针对川崎病的特异性治疗;既往有川崎病病史;入组前使用过免疫制剂或糖皮质激素药物;合并恶性肿瘤或先天性心脏病;合并严重肝、肾功能不全;存在抗免疫球蛋白A抗体的选择性免疫球蛋白A缺乏;有全身性真菌感染、水痘感染或结核、麻疹等无法控制的感染;合并胃肠道溃疡、高血压、高血糖、免疫缺陷等疾病;对免疫球蛋白或糖皮质激素过敏。

按照随机数字表法将患者分为对照组与观察组,各50例。观察组男31例,女19例;年龄1～6岁,平均(3.42±0.97)岁;体温38.2～41 ℃,平均(39.27±0.78)℃。对照组男30例,女20例;年龄1～6岁,平均(3.34±0.92)岁;体温38.5～40.8 ℃,平均(39.33±0.85)℃。两组患儿一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

(1)基础治疗。患者均接受常规药物治疗,包括抗血小板聚集及护肝、补充液体等。经常规治疗后出现免疫球蛋白无应答现象的患儿继续接受后续治疗。(2)对照组。基础治疗无效后再次接受免疫球蛋白冲击治疗,静脉注射静注人免疫球蛋白(pH4)(上海莱士血液制品股份有限公司,国药准字S10980061),每次2.0 g·kg-1,单次输注,治疗2周。(3)观察组。在对照组基础上接受激素序贯治疗。静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(重庆华邦制药有限公司,国药准字H20143136),每日1次,每次2 mg·kg-1,连续输注5 d,第6天起改为口服甲泼尼龙片(津药药业股份有限公司,国药准字H20020224),每日1次,每次2 mg·kg-1,连续治疗2周。

1.3 观察指标

(1)临床症状消退时间:退热、黏膜充血消失、淋巴结肿大消退、手足硬肿消退时间。(2)炎症指标及细胞因子:采集患儿空腹静脉血10 mL,取2 mL抗凝处理后,使用红细胞沉降率测定仪测定红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR);另取3 mL,使用血细胞分析仪测定白细胞计数(white blood cell,WBC);剩余5 mL,离心10 min,转速4 000 r·min-1,半径8 cm,使用酶联免疫分析仪测定血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平,仪器与配套试剂盒购自嘉兴科瑞迪医疗器械。(3)不良反应:记录患儿治疗期间呕吐、腹泻、过敏、肝功能异常情况。(4)心血管损害:治疗结束后,随访12周,以电话随访为主,门诊随访为辅,记录随访期间心血管损害发生情况,如冠状动脉扩张、心包积液、心肌炎、心律失常等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床症状消退时间

观察组症状消退时间短于对照组(P<0.05)。

表1 两组症状消退时间比较

2.2 炎症指标

治疗后,两组CRP、ESR、WBC低于治疗前,观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组炎症指标比较

2.3 细胞因子

治疗后,两组MMP-9、VEGF低于治疗前,观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组细胞因子水平比较

2.4 不良反应

两组治疗期间不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较(n,%)

2.5 心血管损害情况

随访12周,观察组3例发生心血管损害,发生率为6.00%;对照组发生11例,发生率为22.00%。观察组心血管损害发生率低于对照组(χ2=5.316,P=0.021)。

3 讨论

川崎病以全身中小血管非特异性反应为特征,可引起冠状动脉损害,严重可发生心力衰竭、缺血性心肌病等,增加病死风险[5]。临床治疗川崎病首选免疫球蛋白,可抑制B细胞产生内皮细胞抗体,减少致炎反应的抗体,并且能抑制单核-巨噬细胞表面Fc受体,发挥抗炎作用,减轻川崎病患儿炎症反应[6]。同时免疫球蛋白还能激活免疫细胞,达到治疗目的[7]。但部分川崎病患儿存在免疫球蛋白无应答,且再次接受免疫球蛋白冲击治疗后效果并不理想。

甲泼尼龙具有抗炎、抑制毛细血管扩张、减轻组织损伤等多种药理作用,适用于川崎病早期的治疗中[8]。本研究发现,激素序贯疗法联合免疫球蛋白治疗川崎病,可促进患儿症状改善,并减轻炎症反应。分析原因在于,糖皮质激素可作用于糖皮质激素受体,阻断其活化,并稳定细胞膜,进而抑制炎症反应,减轻川崎病患儿血管炎症状[9]。同时糖皮质激素还能够影响炎症因子核因子的活性,减少炎症细胞因子的释放,并促进抗炎因子的释放,进而减轻炎症反应[10]。因此激素序贯疗法联合免疫球蛋白治疗带来的抑制炎症效果更佳。

MMP-9为MMPs家族成员,与血管损伤疾病相关[11]。本研究发现,激素序贯疗法联合免疫球蛋白可降低川崎病患儿血清MMP-9水平。这可能是因为糖皮质激素可通过抑制巨噬细胞,减少白细胞介素等多种促炎因子的释放,进而降低MMP-9的表达[12]。VEGF可促进内皮细胞游戏分裂,增加冠状动脉通透性,引起血管内皮细胞胞外基质改变,进而促进血管生长,引起微血管扩张,导致冠状动脉病变的发生[13]。本研究发现,激素序贯疗法联合免疫球蛋白可下调川崎病患儿血清VEGF表达。考虑是由于糖皮质激素经静脉或口服后,可结合患儿体内糖皮质激素受体,形成激素-受体复合物,作用于靶基因中的激素反应元件,再由多种信号传导通路对靶基因的表达发挥调控作用,进而减少VEGF的分泌,促使血管内皮细胞凋亡,减轻冠状动脉血管损伤[14]。

但使用糖皮质激素治疗也存在一定风险,包括药物不良反应、增加冠状动脉瘤风险。本研究发现,两组不良反应率差异无统计学意义。提示联合治疗方案安全性可。这是因为激素序贯疗法通过前期静脉注射,中后期改为口服,减少输液对儿童血管的破坏,进而不增加不良反应。最后本研究比较了两组患儿随访12周心血管损害情况,发现激素序贯疗法联合免疫球蛋白治疗川崎病,可减少心血管损伤的发生。考虑与糖皮质激素通过下调MMP-9、VEGF表达、减轻冠状动脉血管损伤有关。本研究也存在一定局限性,如未对比激素序贯疗法与常规激素用法的区别,此外本研究中患儿免疫球蛋白使用时间存在差异,可能会对研究结果产生一定偏倚,仍需进一步展开研究加以验证。