HBV相关慢加急性肝衰竭患者血清SDC-1、ZEB1表达水平与近期预后的相关性分析

2024-02-28胡瑞华

河南医学研究 2024年2期

胡瑞华

(濮阳市人民医院感染性疾病科,河南濮阳 457000)

机体持续感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)可引起慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB),且部分患者在急性损伤或其他诱因作用下,可短期内发生肝功能失代偿,最终形成慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF),病死率较高[1-2]。因此,寻找与HBV相关ACLF(HBV-related ACLF,HBV-ACLF)发生发展相关,且可预测HBV-ACLF患者预后的标志物,对选择治疗手段,改善预后十分重要。HBV感染、炎症反应、缺血缺氧损伤、免疫损伤是影响HBV-ACLF发生发展的重要因素[3-4]。多配体蛋白聚糖-1(syndecan-1,SDC-1)是危重患者死亡的危险因素,且其可作为监测肾、肝功能障碍的标志物[5]。E盒结合锌指蛋白1(zinc finger E-box-binding homeobox 1,ZEB1)在HBV感染患者中表达水平升高,其可能影响HBV宫内感染[6]。但血清SDC-1、ZEB1水平与HBV-ACLF患者近期预后的关系尚不明确。本文通过测定HBV-ACLF患者血清SDC-1、ZEB1水平,探究两者与患者近期预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经医院医学伦理委员会审批。选取濮阳市人民医院2020年1月至2022年10月收治的130例HBV-ACLF患者,男87例,女43例,年龄32～68(49.64±12.49)岁。纳入同期于本院就诊的130例CHB患者,男84例,女46例;年龄32～68岁,平均(48.35±12.30)岁。纳入同期健康体检者130例为对照组,男81例,女49例,年龄32～68(47.82±12.13)岁。3组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。(1)纳入标准:HBV-ACLF患者符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[7]中HBV-ACLF判定标准;CHB患者符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]中CHB诊断标准;HBV-ACLF、CHB患者检查资料均齐全。(2)排除标准:合并严重真菌、细菌、艾滋病毒、梅毒感染或其他类型肝炎病毒感染;患有药物性肝病、原发性硬化性胆管炎、酒精性肝病、免疫性肝病;患有肝癌或其他肿瘤;合并肾功能不全;妊娠女性;失访的HBV-ACLF患者。

1.2 检测方法

收集患者入院时及健康体检者体检当日外周血5～6 mL,室温静置约30 min,5 400 r·min-1离心5 min,分离出血清,存于-70 ℃冰箱。利用人SDC-1 ELISA试剂盒、ZEB1 ELISA试剂盒配制SDC-1、ZEB1的标准品溶液,解冻血清,酶标仪检测SDC-1、ZEB1标准品溶液及血清样本吸光度,绘制SDC-1、ZEB1回归曲线,根据SDC-1、ZEB1的回归方程,计算血清SDC-1、ZEB1水平。

1.3 随访方法

对所有HBV-ACLF患者随访3个月,随访起点为HBV-ACLF患者入院次日,随访截至2023年1月或HBV-ACLF患者死亡。根据随访3个月的生存情况将其分为生存组(76例)和死亡组(54例),并收集两组HBV-ACLF患者年龄、饮酒、男/女比、吸烟、体重指数、血小板计数(platelet count,PLT)、谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)、HBV DNA、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)、终末期肝病模型(model of end-stage liver disease,MELD)评分、白蛋白水平等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 血清SDC-1、ZEB1水平

与对照组相比,其他两组血清SDC-1、ZEB1水平升高(P<0.05);与CHB组相比,HBV-ACLF组患者血清SDC-1、ZEB1水平升高(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清SDC-1、ZEB1水平比较

2.2 不同预后HBV-ACLF患者一般资料及血清SDC-1、ZEB1水平

与生存组相比,死亡组HBV-ACLF患者白蛋白降低(P<0.05),血清SDC-1、ZEB1水平及MELD评分升高(P<0.05),年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、PLT、WBC、HBV DNA、AST、ALT组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同预后HBV-ACLF患者一般资料及血清SDC-1、ZEB1水平比较

2.3 Cox回归分析HBV-ACLF患者预后的影响因素

以HBV-ACLF患者是否死亡(否=0,是=1)为因变量,以白蛋白、MELD评分、SDC-1、ZEB1为自变量,行Cox回归分析,结果显示MELD评分、SDC-1、ZEB1是HBV-ACLF患者死亡的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响HBV-ACLF患者预后的Cox回归分析

2.4 血清SDC-1、ZEB1、MELD评分对HBV-ACLF患者预后的评估价值

ROC曲线显示,血清SDC-1、ZEB1、MELD评分联合预测HBV-ACLF患者预后的曲线下面积(area under curve,AUC)为0.966,高于三者单独预测HBV-ACLF患者预后的AUC(分别为0.864、0.886、0.850),且三者联合预测敏感度、特异度高。见表4。

表4 血清SDC-1、ZEB1、MELD评分对HBV-ACLF患者预后的预测效能

3 讨论

ACLF是一种危重肝病,其可表现为肝性脑病、凝血功能障碍、黄疸,进展快,预后差[9-10]。HBV是导致ACLF的重要因素,HBV-ACLF在肝衰竭中占比高,病死率高[11]。此外,临床多采用MELD评估肝病患者预后,但其评估价值有限,因此,需寻找更为有效的评估HBV-ACLF患者预后的方法。

SDC-1是一种跨膜糖蛋白,其可调节组织修复,介导细胞黏附,调节免疫反应,维持黏膜屏障功能,募集白细胞,影响炎症反应,与休克、慢性阻塞性肺疾病发生发展有关[12-13]。SDC-1在感染性休克中呈高水平,检测血浆SDC-1水平有利于临床评估感染性休克患者病情及预后[14]。盛莉等[15]研究发现,发生肝癌的肝硬化患者中血清SDC-1水平较高,且SDC-1可辅助预测肝癌患者预后。本研究显示,对照组、CHB组、HBV-ACLF组血清SDC-1水平依次升高,与其在感染性休克[14]、肝癌[15]中的趋势一致,提示SDC-1可能与CHB、HBV-ACLF病理变化关系密切,推测HBV感染人体后,宿主产生抵御机制,SDC-1通过调节机体免疫反应进而影响CHB、HBV-ACLF病理发展,或机体感染HBV后,机体产生炎症介质,SDC-1通过影响炎症反应,进而影响HBV-ACLF进展。进一步研究,死亡组患者血清SDC-1水平高于生存组,提示SDC-1可能与患者预后有关。本研究显示血清SDC-1预测HBV-ACLF患者预后的AUC为0.864,当血清SDC-1水平较高时,患者死亡风险较高,提示血清SDC-1对患者预后有一定预测价值。

ZEB1是一种转录因子,其参与胚胎发育,影响炎症反应、介导上皮-间质转化,与肝纤维化、肝癌等发展过程相关[16-17]。近期研究显示,ZEB1在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中呈高表达,其可促进HCC细胞增殖、抑制HCC细胞凋亡,可能是治疗HCC的潜在靶点[18]。ZEB1在酒精性肝病中表达上调,通过影响肝脏脂质积累、炎症反应影响酒精性肝病进程[19]。本研究中HBV-ACLF患者血清ZEB1水平高于CHB患者、健康体检者,与其在HCC[18]、酒精性肝病[19]中的趋势相似,提示ZEB1可能参与HBV-ACLF病变过程。分析原因,ZEB1可能通过影响上皮-间质转化促进肝损伤,从而在HBV-ACLF中发挥作用。本研究结果显示,死亡HBV-ACLF患者血清ZEB1水平高于生存患者,血清ZEB1预测HBV-ACLF患者预后的AUC为0.886,当血清ZEB1水平>7.54 μg·L-1时,患者死亡风险较大,提示ZEB1可能影响HBV-ACLF患者预后,可能是预测HBV-ACLF患者预后的潜在指标。

既往研究显示,MELD评分可用于评估HBV-ACLF患者预后[20]。本研究显示,死亡组HBV-ACLF患者MELD评分高于生存组,与李艳艳等[20]研究结果相符,且MELD评分预测HBV-ACLF患者预后的AUC为0.850,当MELD评分>28.20分时,HBV-ACLF患者死亡风险大,提示MELD评分可作为预测HBV-ACLF患者死亡的有效指标。本研究结果显示,SDC-1、ZEB1、MELD评分联合预测HBV-ACLF患者预后的AUC为0.966,敏感度为96.3%,高于三者单独预测的AUC、敏感度,且特异性可达85.5%,提示三者联合可提高对HBV-ACLF患者预后预测的敏感度,增加对HBV-ACLF患者预后的预测价值,为临床判断HBV-ACLF患者预后提供更为有效的方法。Cox回归显示,血清SDC-1、ZEB1水平、MELD评分升高增加HBV-ACLF患者死亡风险,这提示及时监测患者血清SDC-1、ZEB1水平,确定MELD评分,可能有助于临床预防HBV-ACLF患者死亡。