早发性卵巢功能不全伴睡眠障碍中医证型分布规律探析

冯晓玲,姚睿婷,韩昕宇,贾紫千

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学研究生院,黑龙江 哈尔滨 150040)

早发性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency,POI)指女性在40周岁之前出现卵巢功能不可逆性减退,临床表现为以高促性腺激素和低雌激素为主的系列综合征[1]。POI的发生率约为1%～4%,随着社会环境的改变,生活工作压力的增加,发病率逐渐增加,并且呈年轻化趋势[2]。睡眠障碍是指睡眠-觉醒过程中的睡眠质和/或量出现异常,并伴随各种功能障碍,从而直接诱发一系列精神心理疾病、躯体障碍或其他疾患,严重影响生存质量。研究发现,有一半以上的POI患者出现睡眠质量下降,且较同龄女性易出现疲劳状态,而睡眠质量与疲劳具有相关性[3]。目前,针对POI发病因素及中医证型的流行病学调查研究逐渐深入,但对POI伴睡眠障碍患者的中医证型分布研究尚不多见,本文旨在通过采用横断面调查的研究方式,探索POI伴睡眠障碍的中医证型分布规律以及中医证型与匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)、雌激素水平的相关性,为POI伴睡眠障碍的预防、诊断、临床治疗及生活指导提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究来源于中华中医药学会妇科常见病临床流行病学调查项目。纳入2020年12月至2021年12月,涵盖东北、华北、华东、华中、华南、西南6大地区12个省(市)20余家医疗机构妇产科门诊的600例POI患者,其中405例POI伴睡眠障碍患者作为病例组研究对象。本研究通过黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审批通过(伦理批号:HZYLLKT202103901),所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断 POI的诊断标准参考《妇产科学》第9版[1]、《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》(2017年)[4]及相关文献拟定。①年龄<40岁;②月经稀发或停经4个月以上;③至少2次血清基础卵泡刺激素(FSH)>25 U·L-1(2次检测间隔时间超过4周)。

睡眠障碍的诊断标准参照《中国精神障碍分类及诊断标准》CCMD-3[5]中关于“非器质性睡眠障碍”的诊断(各种心理社会因素引起的非器质性睡眠与觉醒障碍,包括失眠症、嗜睡症和某些发作性睡眠异常情况),美国匹兹堡大学精神科医生Buysse等[6]的研究,以及《匹兹堡睡眠质量指数的信度和效度研究》[7]拟定,满足“非器质性睡眠障碍”的诊断标准,且PSQI≥7分,可诊断为睡眠障碍。

1.2.2 中医辨证标准 参照《早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南》[8]拟定,中医证候诊断参考标准包括肾精亏虚证、肾虚肝郁证、肾虚血瘀证、肝肾阴虚证、心肾不交证、脾肾阳虚证6个证型。

1.3 纳入标准

①符合POI及睡眠障碍诊断标准;②初次接受诊疗;③自愿配合并签署知情同意书;④未曾经过药物治疗或已停药3个月以上。

1.4 排除标准

①合并先天性生殖器官发育不良、恶性肿瘤及人工绝经者;②处于妊娠期、哺乳期者;③合并严重其他系统疾病或精神类疾病者。

2 方法

2.1 一般资料收集

2.1.1 一般情况 包括姓名、年龄、身高、体质量、婚姻、职业体力、文化程度等。

2.1.2 个人史 包括吸烟、饮酒、经常超过11点睡觉、情绪、压力大;居住地装潢史、经常染发、环境噪音等。

2.1.3 月经和孕产史 包括月经情况、孕产次及流产史。

2.1.4 既往史 既往有无免疫性疾病史、感染性疾病史、盆腔手术史。

2.2 中医四诊信息调查

收集患者全身症状、饮食、睡眠、二便以及舌脉等信息。

2.3 性激素水平检测

包括FSH、雌二醇(E2),在月经来潮第2～5天早晨空腹采血检测,月经停闭者抽血时间不限。

2.4 睡眠情况

采用PSQI量表评估患者近1月的睡眠情况,内容由7个项目组成,分别为主观睡眠质量、睡眠时间、入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍以及催眠药物使用和日间功能障碍。每项评分为0～3分,总分为0～21分,分值越高,睡眠质量越差。

2.5 统计学方法

3 结果

3.1 一般资料分析

从POI患者的年龄、身体质量指数(BMI)、职业体力、文化程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、熬夜、情绪、压力、环境因素等方面进行统计分析,评估与POI睡眠质量的相关性。结果显示:600例POI患者中,睡眠障碍组在年龄、BMI、职业体力情况、文化程度、居住地装潢史、经常染发及生产次数方面与睡眠正常组比较无显著差异(P>0.05);2组患者婚姻状况、吸烟、饮酒、熬夜、情绪、压力、妊娠次数、流产次数、既往免疫性疾病史、感染性疾病史、盆腔手术史及环境噪音方面存在明显差异(P<0.05,P<0.01,P<0.001),见表1。

表1 POI睡眠质量的单因素分析

3.2 中医证候频率分布情况

对POI伴睡眠障碍患者的中医证候进行频数分析,排除出现率<10%的证候,纳入统计证候共计79个,证候频次共计8 386次。排名前20的中医证候见表2,舌脉分布情况见表3。

表2 POI伴睡眠障碍患者中医证候频率分布情况

表3 POI伴睡眠障碍患者中医舌脉分布情况

3.3 中医证候分型

将中医证候及舌象、脉象作为分类变量,进行R型聚类分析,将聚4、5类时的结果交由妇科课题组成员及妇科专家进行讨论分析,根据POI伴睡眠障碍的中医证候学特点以及临床实际情况,对上述中医证候的分类方式进行讨论,专家组认为聚4类时证型分布清楚,能够最大程度地体现其临床意义,聚类结果见表4。

表4 POI伴睡眠障碍的中医证候分型

心肾不交证(41.98%):经期缩短、量少、色鲜红、质黏稠,腰膝酸软,头晕耳鸣或听力下降,面色偏红,两颧潮红,口干咽躁,渴喜冷饮,口唇干裂,两目干涩,潮热盗汗,手足心热,失眠多梦,心烦,心悸怔忡,性交不适,阴道干涩,小便短色黄,大便干燥难解,舌红体瘦,苔薄黄或少苔,脉细数。

脾肾阳虚证(22.22%):经质清稀,神疲倦怠,困倦易睡,乏力健忘或记忆力下降,脱发,焦虑,易感冒,畏寒,怕冷或四肢不温,喜热饮,动则汗出,性欲下降,夜尿多,便溏,舌淡红,有齿痕,苔薄白,脉迟或弱。

肾虚肝郁证(20.99%):闭经,经色暗红,抑郁,善太息,烦躁易怒,头痛,胸闷,胸胀,胁胀,食后腹胀,舌淡暗,脉弦。

肾虚血瘀证(14.81%):月经后期,经色紫暗,夹血块,面色晦暗或黧黑,唇色晦暗,肌肤干燥,舌紫暗,脉沉涩。

3.4 各中医证型PSQI评分比较

各中医证型的PSQI得分由高到低依次为:心肾不交证、肾虚肝郁证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证。各中医证型PSQI在主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠障碍、催眠药物使用、日间功能障碍维度存在显著差异(P<0.05,P<0.01,P<0.001)。肾虚肝郁证患者主观睡眠质量得分较其他证型高,显著高于脾肾阳虚证、肾虚血瘀证患者(P<0.01)。心肾不交证入睡时间更长,睡眠时间短,催眠药物使用更多,与脾肾阳虚证、肾虚血瘀证存在统计学差异(P<0.01)。脾肾阳虚证日间功能障碍得分最高。见表5。

表5 各中医证型睡眠质量指数分布情况[M(P25,P75)]

3.5 各中医证型患者性激素水平分布情况

各中医证型FSH值由高到低分布为:肾虚肝郁证、心肾不交证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证,4组数据差异无统计学意义。各中医证型E2值由低到高分布为:心肾不交证、肾虚肝郁证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证,4组数据存在统计学差异(P<0.05)。见表6。

表6 各中医证型FSH、E2分布情况

4 讨论

POI发病机制尚不清楚,且发病具有隐匿性和进展性,已成为女性生育能力下降的重要原因之一。研究发现[9],POI患者除表现为不孕外,会出现潮热、夜间睡眠不见、寐后出汗等症状,提示POI不仅可导致生育功能减弱,还可引起睡眠质量下降,严重影响女性生活质量。因此,探究影响POI睡眠质量的发病因素并进行积极预防,对于女性的生理健康和生活质量的提高具有重要意义。本研究显示,婚姻状况、吸烟、饮酒、熬夜、情绪、压力、妊娠次数、流产次数、既往免疫性疾病史、感染性疾病史、盆腔手术史及环境噪音可能是POI伴睡眠障碍重要影响因素。

《素问·上古天真论》曰:“四七,筋骨坚,发长极,身体盛壮。五七,阳明脉衰,面始焦,发始堕。”[10]女子五七之后阳明脉衰少,气血生化乏源,肌肤失养而憔悴,血不荣发而脱落,加之素体禀赋不足,后天失养,脏腑功能衰退,胞脉虚损,易导致早绝经的发生。本次研究发现,POI患者心肾不交证最易出现睡眠障碍问题,其次为脾肾阳虚证,之后为肾虚肝郁证和肾虚血瘀证,可见当心、肾二脏功能失常时最易导致POI睡眠问题。“盖寐本乎阴,神其主也,神安则寐,神不安则不寐”[11],睡眠是神功能的体现,心藏神,主血脉,为君主之官,其所藏之神是睡眠的主导。肾藏精,为生殖之本,所藏之精可以养神。POI患者以肾精亏损为本,当肾精不足,阴血亏虚,阴不制阳,虚热内生,热扰心神或阴水不足,不能上济于心,易造成虚火内动,扰及神明,躁动不安,难以入睡,故更易出现入睡时间长、睡眠时间短、需要药物催眠的情况。“常彻夜不寐者,其神与精必两伤”[12],说明睡眠障碍长期不愈,进一步耗伤精血,胞脉虚损,进一步损伤卵巢功能。因此交通心肾,使水火既济,既能使神明归其所处,又能充养精血滋润胞宫。

本研究各证型PSQI比较结果表明,肾虚肝郁证患者PSQI仅次于心肾不交,表明当涉及肝、心、肾三脏时睡眠障碍的程度更严重。肝藏血,血舍魂,肝气条畅,藏血充盈,魂随神往,寤寐正常。肾水亏虚,水不涵木,则肝失条达,气失疏泄,魂不能随神活动,出现抑郁、善太息、烦躁易怒、多梦,夜寐不安等,引起睡眠改变,PSQI评分升高。此外,本研究发现脾肾阳虚证集中体现在日间功能障碍维度。睡眠和觉醒与中医理论中阴阳理论相对应,阳气主动,是促进人体激发、兴奋的主要物质。阳气充盛,神明得到振奋,精神活动才能如常,阳日行于外,夜入于阴,才能进行有规律的寤寐。脾藏营,营含意,脾气健运,脾阳充足,则记忆力强,鼓动无力则神疲倦怠、困倦易睡、乏力健忘。血瘀也是影响睡眠的重要因素,肾虚则无力推动血行,血行缓慢而留瘀,气血不能养神,神不守舍,而发生睡眠障碍。

本研究对不同中医证型的FSH、E2水平进行了统计分析,发现各个中医证型的E2水平存在统计学差异,其水平由低到高分布为:心肾不交证、肾虚肝郁证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证,与PSQI评分分布相反,提示雌激素水平可能与PSQI评分存在负相关关系。POI患者体内雌激素水平下降,导致中枢系统雌激素受体缺乏有效调控,引起入睡时间延长和睡眠质量改变[13]。5-羟色胺(5-HT)具有抑制睡眠和促进觉醒作用,有研究表明[14],当补充外源性激素时,PSQI评分明显降低,这可能与外源性激素降低体内单胺氧化酶活性,减少5-HT分解,提高体内5-HT的浓度和生物学活性有关。张清[15]通过应用小剂量雌激素治疗围绝经期失眠患者的研究发现,性激素分泌得到改善时,睡眠质量也明显提高。以上研究充分说明POI患者雌激素水平降低是影响睡眠质量的关键因素,POI患者应重视睡眠问题,并进行早期预防和治疗。

综上,在POI中睡眠障碍的发生率较高,POI伴睡眠障碍的中医证型分布基本符合POI的证型分布,与肝、肾、心关系更为密切,心、肾二脏失调增加了睡眠障碍的发生可能,而肝、肾、心三脏失调增加了睡眠障碍的严重程度,脾病主要影响日间功能。因此,在本病的诊治过程中,应秉持中医整体观念和“治未病”思想,综合辨证脏腑气血阴阳,并关注情志与社会环境因素影响,以期改善患者睡眠质量,提高生育能力。本次调查由于时间、精力的限制,仅深入探讨中医证型、激素水平与睡眠质量指数各个维度之间的细节分布情况,且所收集的样本量相对较小,未将全国各地区的患者分布情况均纳入,可能存在选择偏倚,影响结果的准确性。今后应考虑采用多种量表,细化睡眠指标,深入探讨影响POI睡眠的具体环节,并在疾病发展和治疗过程中进行动态观察变化,以便为今后POI伴睡眠困扰的患者提供新的治疗思路。