Janus激酶抑制剂治疗儿童难治性特应性皮炎二例

韩京宏 刘 红

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022;2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

临床资料患儿1,男,4岁,身高104 cm,体重17 kg。因“面部、躯干、四肢散在红斑、丘疹、瘙痒复发,加重一周”前来就诊。患儿一年半前无明显诱因躯干、四肢皮肤开始出现散在的红斑、丘疹,渐遍布全身,伴严重瘙痒。既往曾外用克立硼罗软膏,口服盐酸左西替利嗪等,效果欠佳,半年后给予度普利尤单抗治疗,首月每两周300 mg皮下注射,后每月300 mg皮下注射,初起有效,三个月后病情多次反复。否认药物过敏史,其父亲有轻度哮喘病史,妹妹亦有特应性皮炎病史。

体格检查:系统检查无明显异常。皮肤科查体:全身皮肤干燥伴脱屑,头面部、躯干、四肢皮肤散在红斑、丘疹,表面抓痕明显,部分呈苔藓样变,以四肢屈侧为重,Scorad评分为59.4分(图1a、1b)。辅助检查:血常规示嗜酸性粒细胞比率12.50%(正常范围:0.4%～8%),嗜酸性粒细胞计数0.94×109/L(0.02～0.52×109/L);血清总IgE 727 ku/L(0～100 ku/L),IL-1β、2、5、6、8、12、17、IFN-α等免疫细胞因子均显著高于正常范围;肝肾功能、血脂血糖、γ-干扰素释放试验(TB-IGRA)等均无明显异常。

诊断:特应性皮炎(中重度)。治疗:在取得患者及其父母知情同意后,给予乌帕替尼缓释片(7.5 mg每天1次,口服)。患儿治疗3周后,躯干皮损基本消退,仅腹部及后背有少许红斑,面颈部红斑仍存在,瘙痒较前明显减轻,Scorad评分为28.1。复查血常规:嗜酸性粒细胞比率12.20%,嗜酸性粒细胞计数1.07×109/L;血清总IgE 1264 ku/L;过敏原检测示鸡蛋和坚果阳性。治疗8周后,全身皮损几乎全部消退,面颈部红斑消退,仅余少许脱屑,再查血常规:嗜酸性粒细胞比率降至11.30%,嗜酸性粒细胞计数降至0.80×109/L;血清总IgE 降至524.4 ku/L,肝肾功能、血糖血脂、凝血功能等均无异常。

患儿2,男,12岁,身高155 cm,体重52 kg。因“躯干四肢皮疹伴瘙痒三年复发”前来我院就诊。患儿三年前四肢出现散在红斑、丘疹,皮肤干燥脱屑,伴瘙痒,曾在当地医院给予抗过敏治疗,具体不详,效果欠佳。患儿及其父亲有过敏性鼻炎病史。本院变应原皮内试验示花生(+)及柳树花粉(++)阳性。初起给予口服抗组胺药治疗,略有好转,但多次反复,夜间瘙痒加重,影响睡眠。一年后给予度普利尤单抗治疗,首月每两周300 mg皮下注射,后每月300 mg皮下注射,配合0.03%他克莫司软膏、氢化可的松软膏外用辅助治疗,初起有效,皮疹大部分消退,瘙痒减轻,但治疗3个月后周身皮疹加重,双眼周红肿,后续治疗半年内病情多次反复,夜晚瘙痒仍严重。

体格检查:系统检查无明显异常。皮肤科查体:面部、躯干、四肢散在的暗红斑、丘疹,部分连接成片,全身皮肤干燥,部分脱屑,表面抓痕明显,四肢屈侧有轻度苔藓样变。口腔、黏膜、甲、毛发等未见异常。辅助检查:血常规示嗜酸性粒细胞比率9.90%,嗜酸性粒细胞计数0.97×109/L;血清总IgE 41 ku/L;血清IL-5 6.64 pg/mL;其他筛查均无明显异常。

图1 1a、1b:乌帕替尼治疗前,头面部、躯干、四肢皮肤散在红斑、丘疹,表面抓痕明显,部分呈苔藓样变; 1c、1d:乌帕替尼治疗8周后,全身皮损几乎全部消退,面颈部红斑消退,仅余少许脱屑

诊断:特应性皮炎(中重度)。治疗:在取得患者及其父母知情同意后,给予枸橼酸托法替布片(5 mg每天2次,口服),同时外用克立硼罗软膏或0.03%他克莫司软膏等。患儿治疗2周后,躯干、四肢红斑颜色变暗,皮损及干燥脱屑面积减少,自觉瘙痒症状减轻。治疗8周后,面部、躯干、四肢仅剩散见斑疹,瘙痒缓解,皮肤仍干燥,减药至5 mg每天1次。复查血常规:嗜酸性粒细胞比率2.40%,嗜酸性粒细胞计数0.17×109/L,均降至正常范围。治疗15周后,全身皮损大部分消退,患儿因接触柳絮颈部皮损稍有反复,留有暗褐色斑片。患儿治疗期间血清总IgE水平如下图所示(图3)。

图3 患儿2治疗期间血清总IgE变化示意图

讨论特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病,常伴有剧烈瘙痒、皮肤干燥、湿疹样表现,往往和合并哮喘、过敏性鼻炎等疾病,有一定的家族遗传倾向。该疾病在儿童中的发病率约为15%～20%,在成人中约1%～3%[1],大多数AD患者在婴幼儿时期发病,约50%～60%的患者在出生后第一年出现皮疹,85%～90%的患者在出生后五年内发病[2]。实验室检查常见嗜酸性粒细胞增多,血清总IgE及免疫细胞因子水平升高[3]。AD的特点是易反复,回顾我们的两个患者的病史,多在春季病情反复,春季环境中花粉、柳絮等致敏物质较多,易引发过敏反应,春季更应该注意AD患者的管理。

改善皮疹和瘙痒症状是治疗AD的关键,缓解或消除诱发因素,减少和预防复发及并发症,提高患者的生活质量。几十年来,糖皮质激素、免疫抑制剂和钙调磷酸酶抑制剂是常见的AD一线和二线治疗药物,光疗如窄谱紫外线B(NB-UVB)和UVA1也被证实可以减少皮肤炎症和控制急性期病情[4,5]。度普利尤单抗(dupilumab)是一种重组全人源单克隆抗体,拮抗IL-4和IL-13共同的受体IL-4R的α亚基[5],是唯一通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准应用于成人及≥6岁儿童的中重度特应性皮炎的生物制剂[6]。本文报道的两例患儿在应用度普利尤单抗后,初始有效,症状得到缓解,但一段时间后病情出现多次反复。

随着对AD发病机制的深入研究,Janus激酶-信号转导与转录激活因子(JAK-STAT)信号通路上的多种Th2细胞因子,如IL-4、IL-13、IL-31等,与AD的发生发展密切相关。近年来,非选择性JAK抑制剂(如托法替布、巴瑞替尼)和选择性JAK抑制剂(如乌帕替尼、阿布昔替尼)都在AD的临床试验和治疗中展现了其有效性和安全性[7]。Reich等[8]的一项3期临床试验中发现,在成人中重度AD中,阿布昔替尼200 mg每日1次在早期消除皮损和缓解瘙痒症状方面比度普利尤单抗更为有效。本文报道的患儿1在应用度普利尤单抗7个月后,面颈部皮损仍未见好转,但应用乌帕替尼2个月后,面颈部红斑基本消退,陈教全等[9]和Licata等[10]也曾报道JAK抑制剂治疗度普利尤单抗抵抗的面颈部AD案例。综上所述,JAK抑制剂的发展和应用,为AD患者提供了治疗新的希望。